[发明专利]万寿菊素的应用

说明书

本发明涉及一种万寿菊素的应用。本发明公开了一种如式I所示的万寿菊素，或其药学上可接受的盐在制备CK1δ抑制剂中的应用。本发明还公开了一种如式I所示的万寿菊素，或其药学上可接受的盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用。本发明的万寿菊素能够有效抑制CK1δ，对肺纤维化具有良好的治疗作用，且毒副作用小，安全性高。

技术领域

本发明涉及一种万寿菊素的应用。

背景技术

肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，被称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中的一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，以肺纤维化病变为主要表现形式。肺纤维化会严重影响人体呼吸功能，其临床表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化的发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。2018年5月，特发性肺纤维化被收录入《第一批罕见病目录》。

目前的证据表明，损伤的肺泡上皮细胞通过间质成纤维细胞的增殖和迁移、上皮-间质转化(EMT)和循环纤维细胞的募集，会造成活化的肌成纤维细胞的上皮下积聚，并最终导致纤维组织增生以及肺间质和肺泡腔内胶原的过度沉积。转化生长因子-β(TGF-β)通过诱导EMT和激活肌成纤维细胞等方式在纤维化疾病，包括特发性肺纤维化中起主要作用。TGF-β能够调节成纤维细胞IL-6的基因转录，促进成纤维细胞的增殖，加速其向肌成纤维细胞转化，并会进一步影响细胞外基质基因的转录，抑制胶原蛋白降解，增加细胞外基质受体的合成，从而促进细胞外基质沉积。此外，它能诱导上皮间质转化，并协同促进纤维化的发展。其中TGF-β1是该家族中唯一显示在晚期肺纤维化的上皮细胞中差异表达的亚型，因此，TGF-β1和相关的下游信号传导途径为治疗肺纤维化的主要治疗靶标。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的酪蛋白激酶1(CK1)家族参与组织细胞的多个生理病理过程的调控，并通过不同信号转导途径来调控机体细胞生长增殖、胚胎发育、能量代谢、昼夜节律等生命活动有序进行。大量的文献揭示了TGF-β信号传导和酪蛋白激酶(CK)活性之间存在关联。最新研究显示(Frontiers in Pharmacology.2018,9,1-15)，与非疾病对照组相比，IPF患者肺组织中CK1δ/ε的表达水平显著升高。在体外实验中，CK1δ/ε抑制剂PF670462能够阻断TGF-β诱导的上皮-间质转化。另外，PF670462能够降低IPF衍生的球样细胞的刚度，抑制TGF-β诱导的纤维化基因的表达。全身或局部给药CK1δ/ε抑制剂可阻止小鼠中由博来霉素诱导的急性和慢性肺纤维化。IPF患者肺中CK1δ/ε的表达和活性显著升高以及CK1δ/ε抑制剂的抗纤维化作用表明，CK1δ/ε可作为IPF治疗的新靶点。

对于IPF的临床治疗用药，通常包括糖皮质激素、抗氧化剂、细胞因子及受体抑制剂等。迄今为止，治疗效果依然难以令人满意，且普遍存在治疗周期长，毒副作用大等缺陷。

万寿菊素(Patuletin)，其性状为黄色小针晶黄酮类化合物。万寿菊素是万寿菊中主要成分，万寿菊花具有清热解毒，化痰止咳之功效，根解毒消肿。花主治上呼吸道感染，百日咳，气管炎，眼角膜炎，咽炎，口腔炎，牙痛；外用治腮腺炎，乳腺炎，痈疮肿毒。鲜草外用主治乳腺炎，无名肿毒，疔疮。现代药理研究表明，万寿菊素对视力疾病的防护和视疲劳改善方面有积极作用，且可能具有抗癌、镇咳、调节血脂代谢、抑菌作用等。现有专利显示万寿菊素的治疗领域分布在抗肿瘤、抗老年痴呆、治疗II型糖尿病、抗肝损伤、治疗口腔炎症、治疗精神神经性疾病等方面。目前，关于万寿菊素在肺纤维化方面的研究还未有报道。

发明内容