[发明专利]曲索芬头孢曲松钠化合物药物制剂及治疗盆腔炎的新适应症

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，公开了一种曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗盆腔炎的新适应症。本发明中特定生产工艺提供的头孢曲松钠杂质含量极低，药效显著，提高了制剂产品的质量，利于保证制剂产品的安全性和有效性，具有制备治疗盆腔炎药物方面的用途。

技术领域

本发明涉及药物制备技术，具体涉及一种头孢曲松钠组合物、制备方法及其应用。

背景技术

头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)，化学名称是 (6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8- 氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪 -3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，是第三代头孢菌素类抗生素。由瑞士Roche 公司原研上市，商品名为罗氏芬(Rocephin)，国际公认的品牌有：曲索芬、菌必治、Acantex、Cefaxone。

头孢曲松钠具有抗菌活性强，对部分β-内酰胺酶稳定，对细胞外膜和组织的穿透力强，在血清及组织中的药物浓度高，消除半衰期长，有效血药浓度维持时间长，体内代谢稳定，血浆蛋白结合率低等特点，故在当今细菌耐药性明显增长的情况下仍是临床多个专科，特别是在门、急诊注射给药的抗菌治疗中应用最多的药物之一。头孢曲松钠的治疗在总体上是安全的，但不良反应发生率仍有0.5％～10％。不良反应包括：

过敏反应：主要表现为皮疹、发热和哮喘，极严重时可致过敏性休克和严重溶血，甚至死亡。

消化和泌尿系统不良反应：胃肠道反应为头孢曲松钠的常见不良反应，发生率为3.6％～10.8％，主要表现是腹泻，超大剂量使用头孢曲松钠可导致肝功能损害。

血液系统不良反应：临床上主要表现为嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、急性溶血性贫血和血小板凝集功能障碍等。

神经系统不良反应：大剂量使用头孢曲松钠时偶尔可引起中枢神经系统症状。

药物的不良反应发生率与药品质量有关。有研究按照中国药典的要求对市售7个厂家生产的17批注射用头孢曲松钠进行了质量比较，包括澄明度、颜色、吸收值、水分、pH、不溶性微粒、含量、降解产物或相关物质、聚合物、装量差异、有机溶剂残留量和西林瓶外壁残留等12个方面。结果发现，所测药品均合格，但依更严格的标准来衡量则可发现不同厂家生产的药品的质量间确实存在一定的差异，故而在临床选用时应注重药品的实际质量。

头孢曲松钠对强酸、强碱、氧化和温度均不稳定，加之原料杂质和生产过程中产生的杂质在成品中的残留，使得成品制剂在储存过程中的稳定性进一步弱化。而目前头孢曲松钠的单方制剂和复方制剂的生产工艺方面未能提出行之有效的解决方案。

目前大量的研究已经证实，药物中的杂质多数具有潜在的生物活性，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。虽然尚未有研究能够充分证实其中某些杂质对人体造成的伤害，但其毕竟是药品中的污染物，不具有治疗作用，应尽可能将其降到最低水平。

进一步地，目前的头孢曲松钠的生产工艺还存在反应原料转化率有限、含三氟化硼废水处理困难导致环境污染等问题。

基于头孢曲松钠用药效果和安全性的考虑，以及提高生产过程和生产后处理效率，有必要对头孢曲松钠制剂生产工艺和制剂形式进行研究，以提高生产效率，降低含三氟化硼废水产生，解决头孢曲松钠储藏时稳定性不足，以及杂质带来的头孢曲松钠制剂稳定性差、安全性隐患的问题。

发明内容

本发明人经过锐意研究，通过对原料合成工艺进行改进，提供了一种低杂质含量的头孢曲松钠化合物；制备该头孢曲松钠化合物的工艺能够有效控制产品中的杂质，利于提高产品或相应制剂的使用安全性和保障临床治疗效果，并提高了生产效率，降低废水处理难度，从而完成本发明。

本发明目的是提供以下技术方案：