[发明专利]SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物

说明书

本发明提供了一种SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物，涉及生物医药工程技术领域，本发明提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用，SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞中SOX4的表达，能够有效降低炎症模型小胶质细胞中促炎因子的表达，提示抑制SOX4可降低小胶质细胞在神经退行性病和神经系统变性疾病的炎症病理过程中的炎性反应。此结果也为临床治疗神经退行性病变和神经系统变性疾病提供新的作用靶点和机制，为新药物的开发提供了理论支持。

技术领域

本发明涉及生物医药工程技术领域，尤其是涉及一种SOX4的抑制剂的应用及包含SOX4的抑制剂的药物。

背景技术

小胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫细胞，从数量上小胶质细胞占中枢神经系统中整个胶质细胞数目的5％～20％。正常情况下处于静止状态，缺乏吞噬功能，但具有吞饮功能和一定的迁移能力。受到内源性或外源性刺激时，小胶质细胞快速被激活为活化状态，一方面产生大量致炎性细胞因子和神经元毒性介质，介导脑内慢性炎症反应、细胞凋亡，导致神经元损伤、死亡；另一方面也发挥吞噬作用和分泌神经生长因子。因此小胶质细胞具有损害和保护的双重作用，是一把“双刃剑”。在保留小胶质细胞的保护作用的基础上，抑制其损害作用，可以为设计新药提供靶点，为开发治疗神经退行性病变的新型药物提供理论依据和实验支持，为治疗神经系统变性疾病提供新的思路。

SOX4基因属于单外显子基因，转录的mRNA大小为2761bp，编码一种由474个氨基酸组成的主要定位于细胞核内的蛋白质。SOX4蛋白主要由N端HMG结构域和C端转录激活结构域(TAD)组成，其中HMG结构域(氨基酸aa59-138)是由3个α-螺旋组成L型结构，负责与呈直线的DNA双螺旋小沟结合并使其发生90°弯曲，进而改变染色体的结构，促使转录增强子复合物功能的形成。在胚胎期，SOX4广泛表达于中央及周围神经系统，在胸腺、脾脏、毛囊等发育器官中也发现其表达；在成年组织中，SOX4则表达在特定的细胞类型中，包括小鼠的卵巢、睾丸、乳腺、胸腺和大鼠的前B/T淋巴细胞等。此外，SOX4还与胰岛、骨骼的发育密切相关，SOX4不足的动物表现为胰岛形成缺陷，导致胰岛素分泌受损和葡萄糖耐受；在人类全组基因关联研究中发现，SOX4表达与绝经妇女的骨密度和骨折风险相关，并且SOX4表达降低与骨质疏松易感性增加有关。SOX4在结肠癌、胃癌、黑色素瘤、恶性血液肿瘤、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌和肝细胞癌前列腺癌和肺癌中表达增高，并可作为潜在的预后差的标记基因。现有研究还提示，SOX4在众多人类肿瘤中表达均有上调，这说明SOX4作为转录因子在肿瘤的发展中具有重要作用。然而，SOX4在中枢神经系统小胶质细胞中的作用却尚未见报道。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。

本发明的第二个目的在于提供一种药物，该药物能够有效抑制小胶质细胞介导的炎症反应及神经退行性病变。

本发明提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的炎症反应的产品中的应用。

进一步地，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生促炎因子来抑制小胶质细胞介导的炎症反应。

进一步地，所述促炎因子包括iNOS。

进一步地，所述炎症反应为脑内慢性炎症反应。

本发明还提供了SOX4的抑制剂在制备抑制小胶质细胞介导的神经退行性病变的产品中的应用。

进一步地，所述SOX4的抑制剂通过抑制小胶质细胞产生神经元毒性介质来抑制小胶质细胞介导的神经元损伤。

进一步地，所述SOX4的抑制剂包括如下(a)或(b)：

(a)通过RNA干扰抑制SOX4基因表达的双链核糖核酸；