[发明专利]一种枸橼酸托法替布的制备方法

权利要求书

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括下述步骤：

1）将式II所示的化合物在碱性条件下进行脱盐反应，得到式III所示的中间体；

(式II) (式III)

2）在碱性离子液体存在下，在惰性气氛中使式III所示的中间体、氰基乙酸乙酯和碱进行反应，得到含式IV所示的托法替布碱的反应液；

（式IV）

3）将一水合枸橼酸加入到所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中进行成盐反应，得到枸橼酸托法替布；

所述方法步骤1）中，所述碱性条件为pH值9~10，所述碱性条件具体由50%氢氧化钠提供；

所述脱盐反应的温度为室温，反应时间为3-4 h；

所述脱盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体为二氯甲烷；

所述步骤2）中，所述碱性离子液体为咪唑阴离子型碱性离子液体 [Bmim]Im；

所述碱由摩尔比2-3:1的三乙胺和吡啶提供；

所述式III所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为1: 2-3:1；

所述碱性离子液体与所述式III所示的中间体的摩尔比为0.8-1.2:1；

所述式III所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：1.5-2.5；

所述反应的反应温度为25℃-35℃，反应时间为2-2.5小时。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱盐反应结束后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到白色泡状固体，测定水分不大于2.0%，直接用于下一步反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述碱由摩尔比2.5:1的三乙胺和吡啶提供；

所述式III所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为1: 2.5:1；

所述碱性离子液体与所述式III所示的中间体的摩尔比为1:1；

所述式III所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：2；

所述反应的反应温度为30℃，反应时间为2小时。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述反应用TLC监测，至起始原料式III所示的中间体反应完全，所述TLC使用的展开剂为二氯甲烷和甲醇按照体积比6:1混合的溶剂。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）的具体步骤如下：向所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中加入正丁醇、纯化水，升温至80±3℃，体系溶清；加入活性炭搅拌，趁热过滤，收集滤液；将加热至60~70℃的一水合枸橼酸溶液加入到所述滤液中，加完，保温搅拌20-30分钟，关闭加热，搅拌降温至20~25℃后，保温搅拌1.5-2h，过滤，并用少许70%正丁醇水混合液洗涤，滤饼40~50℃鼓风干燥，即得枸橼酸托法替布粗品。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对得到的枸橼酸托法替布粗品进行精制的步骤，具体如下：

在10L三口瓶中，依次加入10倍粗品投料量的甲醇/二氯甲烷=1:1、枸橼酸托法替布粗品，搅拌升温至回流，打浆0.5-1h，冷却至20~25℃后保温搅拌2h，过滤，滤饼40~50℃真空干燥8-12h，即得。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇/二氯甲烷=1:1与所述枸橼酸托法替布粗品的用量比为10:1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述精制的步骤至少进行一次。