[发明专利]用于在预防和/或治疗缺血性脑血管疾病中使用的治疗剂

说明书

本发明涉及一种如式III所示的糖苷类化合物及其盐用于配制药物组合物的用途，其可用于预防和/或治疗缺血性脑血管疾病，尤其是脑卒中。

技术领域

本发明涉及含有糖苷类化合物的治疗剂，其用于在预防和/或治疗缺血性脑血管疾病中的使用。

背景技术

脑血管病是指脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍，脑组织受损的一组疾病。临床上常以猝然昏倒、不省人事、或伴有口眼歪斜、言语不利和偏瘫为主要表现。缺血性脑血管病主要是指脑血栓形成、脑栓塞、多发性脑梗死等；其疾病特点为发病突然，进展迅速，病情危重，又因多发于老年人，易合并多发脏器功能损伤，预后不佳，死亡率较高。缺血性脑血管病由于脑动脉的血流急性中断致相应区域的脑组织缺血坏死，故称脑梗死。

脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”、脑血管意外(cerebralvascularaccident,CVA)，是世界上最重要的致死性疾病之一，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，缺血性脑卒中系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现，严重影响着患者的生存质量。

对于缺血损伤病理干预的研究热点主要是改善脑血循环和神经保护。其中，改善脑血循环的措施

目前主要是抗血栓治疗。抗血栓药分为溶栓药、抗血小板聚集药和抗凝血药。神经保护药物目前主要有钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂等。

近年促血管新生的发现为有效治疗缺血性血管疾病提供了新的方向，目前也已成为医学领域的研究热点。血管新生能促进脑卒中后神经元存活，改善患者神经功能缺损及卒中后生存质量，但脑卒中后血管新生的影响因素及调控机制复杂。近年研究发现，PA R1参与卒中后微血管新生、神经修复等过程。血管新生是指在原有血管的基础上，通过芽生和(或)非芽生方式形成新的毛细血管。血管新生的主要过程包括:血管通透性增加；产生蛋白水解酶，降解细胞外基质，促进内皮细胞增殖；内皮细胞从基底膜上分离，迁移到血管周围间隙，通过黏附—增殖—重构，组成三维管腔；分化为新的毛细血管；间质细胞在中介分子诱导下进入血管壁，使血管稳定成熟。在正常生理状态下，机体内的血管一旦生成就保持高度的稳定性，并且受许多具有正向或负向调节作用的关键分子(即促血管生长因子和抑血管生长因子)调控。血管新生的启动仅随刺激信号的出现而短暂开启，随即关闭，维持血管新生与减退的动态平衡。脑卒中后影响微血管新生的因素包括:局部供血供氧情况；凝血酶及其浓度变化；促血管生成因子水平，如缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、促血管生成素1(Ang-1)、促血管生成素2(Ang-2)等。PA R1通常与促血管生成因子相互作用，发挥促进血管新生的作用。VEGF是目前公认的对血管新生起关键作用的因子，正常情况下VEGF仅少量表达，以维持生理状态下的血管密度和通透性。而一些病理过程如炎症、肿瘤、创伤愈合、缺血、缺氧等可促进VEGF表达。脑卒中患者卒中病灶周围神经元、胶质细胞中VEGF表达增加，通过与内皮细胞表面受体特异性结合，促进血管内皮细胞增殖和迁徙、增加血管通透性、增强降解细胞外基质的因子表达，从而促进微血管新生。

本发明的糖苷类物质能够促进VEGF-A mRNA的表达，从而促进血管新生。

发明内容

发明人意外地发现，特定结构的糖苷类化合物，其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的前体药物或衍生物可以预防和/或治疗缺血性脑血管疾病。

本发明的实施方案可以应用于涉及血管壁病变、血液成分改变和/或血流动力学变化导致的血管病变引发的脑部组织缺血的初期至晚期所有症状和/或病理变化。