[发明专利]采用k近邻算法筛选人甲状腺素运载蛋白干扰物的方法

说明书

本发明公开了一种采用k近邻算法筛选人甲状腺素运载蛋白干扰物的方法。所述方法首先针对可电离有机化学品，计算基于形态修正的量化描述符，然后采用基于形态修正的量化描述符、官能团、分子碎片描述符和k近邻算法，构建了二元分类模型和定量预测模型；筛选目标有机化学品时首先基于二元分类模型将其区分为有活性和无活性有机化学品；然后使用定量模型预测有活性的有机化学品的干扰效应数据；最后依据预测的效应值判断目标有机化学品是否为潜在的人甲状腺素运载蛋白干扰物。本发明描述符机理清晰、易于计算，预测方法易于程序化，预测模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力，筛选方法可扩展性较好，适用于筛查应用域内潜在人甲状腺素运载蛋白干扰物。

技术领域

本发明涉及一种采用k近邻算法筛选人甲状腺素运载蛋白干扰物的方法，属于内分泌干扰物筛选策略技术领域。

背景技术

环境内分泌干扰物(EDCs)引发的内分泌干扰效应，严重威胁着人群和野生动物安全，正成为人类面临的全球性环境问题。面向管理，如何有效的从商用化学品中识别、评估潜在EDCs是各国化学品管理部门需解决的首要问题。但是经过多年的实践发现仅采用实验方法来筛选、评估潜在EDCs存在例如通量低(每年50～100种化学品)、成本高(每种化学品需耗费100万美元)等问题，导致很难按现有测试体系对商用化学品进行一一测试(商用化学品已超过14万种)。因此，发展内分泌干扰效应指标的预测模型对于实施EDCs管控具有重要意义。

研究表明，内分泌相关疾病和功能紊乱通常与EDCs对激素受体、转运蛋白等生物大分子的干扰作用有关。在过去较长时间里，激活或抑制激素受体介导的信号转导过程被认为是EDCs的主要作用机制，因而许多工作均集中于研究EDCs与激素受体的作用。然而，近年来的研究表明，在EDCs致病过程中，EDCs对激素转运等非受体介导过程的干扰也同等重要。但是目前在激素转运蛋白干扰物预测模型方面的研究还较匮乏。

中国专利CN106407665B公开了一种人运甲状腺素蛋白(hTTR)干扰物虚拟筛选方法，该方法首先基于10个基团将化学品分为5类，然后采用芳香类有机化学品定量预测模型或烷烃类有机化学品定量预测模型对目标有机化学品对hTTR的干扰效应数据进行预测。但是上述方法存在以下局限性：(1)该方法仅仅只是基于10个基团对目标有机化学品进行分类，若目标有机化学品不含有这10个基团就不能分类，因此对于不含有10个基团的有机化学品无法预测其干扰效应；(2)该方法的描述符仅仅只是基于有机化学品分子态计算的Dragon描述符，然而Yang等人(Yang XH,Xie HB,Chen JW,LiXH.Anionic phenoliccompounds bind stronger with transthyretin than their neutral forms:nonnegligible mechanisms in virtual screening of endocrine disruptingchemicals.Chem Res Toxicol,2013,26(9):1340-1347；Yang XH,Lyakurwa F,Xie HB,Chen JW,Li XH,Qiao XL,Cai XY.Different binding mechanisms of neutral andanionic poly-/perfluorinated chemicals to human transthyretin revealed byInsilico models.Chemosphere,2017,182,574-583)以酚类、全氟/多氟羧酸、全氟磺酸类有机污染物为模型有机化学品研究了可电离有机化学品与hTTR的相互作用机制，发现阴离子态有机化学品与该蛋白的相互作用强于对应分子形态，酚类有机化学品中的芳环能与hTTR的残基形成阳离子-π相互作用，也就是说部分可电离有机化学品在实验或生理pH条件下会解离为离子态，在可电离有机化学品与hTTR的相互作用过程中，离子态与分子态一样具有不可忽视的作用，因此该方法在构建hTTR干扰物预测模型时并未考虑可电离有机化学品离子态的影响。

发明内容