[发明专利]降低有机氟化物肝毒性的儿茶素微粒的制备方法

说明书

本发明公开了一种降低有机氟化物肝毒性的儿茶素微粒的制备方法，包括以下步骤：在聚乙二醇400接枝壳聚糖中加水均匀搅拌，然后调节pH至4.0±0.2；得聚乙二醇400接枝壳聚糖溶液；向1.8～2.2％的多聚磷酸钠水溶液中加入儿茶素，得儿茶素—多聚磷酸钠悬浮液；将儿茶素—多聚磷酸钠悬浮液滴加至的聚乙二醇400接枝壳聚糖溶液中，滴加完毕后继续搅拌30～50min，得儿茶素微粒混悬液。采用该方法可制备出能显著降低有机氟化物肝毒性的儿茶素微粒。

技术领域

儿茶素为茶叶中最主要的天然活性成分，具有多种药理活性和保健功能。本发明涉及一种能够降低有机氟化物肝毒性的儿茶素微粒的制备方法。

背景技术

有机氟化物通常是通过消化系统、呼吸系统等途径进入人体，与高分子产生作用或参与体内循环或直接进入肝脏，与肝脏中的药物代谢酶发生高分子反应，导致生物酶活性或构象改变，产生毒性。同时现代研究表明有机氟化物能够导致肝细胞中的线粒体破坏、生物酶活性降低等，引起血清中转氨酶ALT和AST升高。肝药酶作为机体内最重要的P450药物代谢酶，属于目前研究最广泛一类代谢同工酶，主要有CYP3A4、CYP1A2、CYP2E1和CYP2A6等酶类，其中临床应用过程中50％-70％的临床药物是由CYP3A4所代谢。有文献报道，有机氟化物毒性可能与其体内代谢氧化损伤有关。

儿茶素是茶多酚的一种天然活性成分，茶多酚(Tea Polyphenols,TP)是茶叶中多酚类及其衍生物的总称，茶多酚主要成分为儿茶素类、黄酮类、黄酮醇类、花青素类、酚酸、缩酚酸类及聚合酚类等，其中儿茶素类约占茶多酚总量的65％～80％。儿茶素类主要包括表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)4种物质，而儿茶素中含量最多的是表没食子酸儿茶素没食子酸酯(EGCG)，EGCG约占儿茶素的50％左右。儿茶素具有很强的生物活性，大量研究均表明儿茶素具有抗氧化清除自由基、抑制脂质过氧化反应、螯合金属离子以及激活细胞内抗氧化防御系统的功能。同时，儿茶素具有显著抗心血管疾病活性，表现为抗动脉粥样硬化作用、降血脂以及通过调整转运甘油三酯和胆固醇的血浆脂蛋白来调节血清中胆固醇在动脉壁的沉积。有研究指出茶多酚(儿茶素)通过阻止致癌因子与细胞DNA结合作用，防止DNA单链断裂，从而抑制和阻断人体内源性亚硝化反应，起到预防癌变和基因突变的作用。同时，大量研究表明，茶多酚(儿茶素)对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌以及痢疾杆菌等病原菌具有明显抑制作用，从而表现出儿茶素的抑菌消炎等药理活性。美国医学基金会主席认为：“茶多酚(儿茶素)是21世纪对人类健康产生巨大效果的化合物”。

目前，国内外对于茶多酚(儿茶素)方面的研究和应用较为广泛，已经将其应用于日常生活的方方面面，除了传统的片剂和胶囊用于口服发挥保健功能外，尚有研究人员将其制成膜剂用于慢性皮肤溃疡治疗，发挥儿茶素抗菌消炎、抗溃疡、抗烧伤性组织损伤等局部保护作用。还有制成儿茶素相关制剂用于防辐射领域，从而用于抵抗辐射产生的致癌作用；有研究应用茶多酚(儿茶素)对顺铂、环孢素A、雷公藤内酯醇所致毒性的保护作用。

目前与儿茶素或茶多酚相关的保健品并不鲜见，传统保健品剂型有片剂、胶囊，新型保健品剂型有微球、微囊、脂质体、环糊精包合剂及固体分散剂等，其中部分剂型(如茶多酚片剂、茶多酚胶囊等)在临床进行了推广和应用，但临床效果并不十分理想。结合本课题组多年研究积累和大量文献报道可知，由于儿茶素类化合物极性较强、水溶性较大，相反生物膜渗透性较差，加之小肠上皮细胞膜中一些外排转运蛋白(p-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌相关外排蛋白等)对儿茶素发挥“外排”作用，从而使得该类化合物口服后难以通过小肠上皮细胞进入全身血液循环，以致儿茶素类化合物在机体内的生物利用度极低，大部分在肠道中被各种酶或微生物所代谢、降解，或随粪便排泄到体外，从而使得该类化合物难以在体内达到有效血药浓度。