[发明专利]一种双重酸敏性脂质体、以其为载体的药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种双重酸敏性脂质体、以其为载体的药物及其制备方法。该双重酸敏性脂质体，以pH敏感性磷脂和含有羧基的脂质形成磷脂双分子层骨架，表面修饰酸敏性线性多肽DVar7，多肽DVar7的氨基酸序列为ACEEQNPWARYLEWLFPTETLLLEL。以该双重酸敏性脂质体为载体可制备抗癌药物。本发明的双重酸敏性脂质体将酸性pH敏感多肽和pH敏感磷脂联合起来，提高了肿瘤对药物的摄取，延长了药物在肿瘤中的滞留时间，增加了药物的控释和递送效率，与单纯化药、普通脂质体载药、单响应脂质体载药的治疗效果相比，获得了更好的肿瘤抑制效果。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗药物技术领域，具体涉及一种双重酸敏性脂质体、以其为载体的药物及其制备方法。

背景技术

癌症是目前造成人类死亡的第一大杀手，而肿瘤的转移和侵袭是癌症致死的主要原因。用化疗药物治疗肿瘤存在非常明显的毒副作用，由于临床上常用的化疗药物为弱碱性化疗药，其在肿瘤酸性微环境中容易发生质子化而出现肿瘤耐药。目前，最常用于改善碱性化疗药物肿瘤耐药的方法为脂质体制剂的使用。

脂质体作为一种新型给药系统，具有组织相容性，细胞亲和性，靶向性和缓释性等优点，可包载水溶性和脂溶性药物，由于药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物的释放，且制备工艺简单适合大量生产。然而脂质体也有一些缺点，如低溶解、物理化学稳定性差、出现药物渗漏等。

pH敏感脂质体通常使用具有pH敏感性的生物高分子材料或具有pH敏感性的磷脂材料制备。pH敏感脂质体可以包载脂溶性药物和水溶性药物，还可以包载蛋白类药物和基因类药物，它可以在降低对正常细胞毒性的同时提高药物靶向性，从而提高治疗效果。

然而pH敏感脂质体及以其作为载体的肿瘤治疗药物的研究还不成熟，尚存在大量研究空白。

发明内容

本发明的目的在于针对于肿瘤酸性微环境，提供给一种pH双重响应的脂质体即双重酸敏性脂质体，并以其装载弱碱性化疗药物； 能够提高现有pH敏感型脂质体的靶向性，使脂质体更多滞留在肿瘤部位，提高肿瘤对包载药物的摄取，延长药物在肿瘤中的滞留时间，同时通过酸性敏感材质对肿瘤酸性微环境的响应，增加药物的控释和递送效率，获得更好的肿瘤抑制效果。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种双重酸敏性脂质体，以pH敏感性磷脂和含有羧基的脂质形成磷脂双分子层骨架，表面修饰酸敏性线性多肽DVar7，所述多肽DVar7的为氨基酸序列为ACEEQNPWARYLEWLFPTETLLLEL^D(Ala-Cys-Glu-Glu-Gln-Asn-Pro-Trp-Ala-Arg-Tyr-Leu-Glu-Trp-Leu-Phe-Pro-Thr-Glu-Thr-Leu-Leu-Leu-Glu-Leu)。

进一步的方案，所述pH性敏感磷脂为DOPE，所述含有羧基的脂质为CHEMS。

进一步的方案，所述多肽DVar7通过DSPE-PEGn连接至磷脂双分子层骨架表面，n为1000~3000。

进一步的方案，n为2000。

一种以所述的双重酸敏性脂质体为载体形成的药物。

进一步的方案，所述双重酸敏性脂质体内部的亲水核心包载有阿霉素。

一种双重酸敏性脂质体的制备方法，所述双重酸敏性脂质体，以pH敏感性磷脂和含有羧基的脂质形成磷脂双分子层骨架，表面修饰酸敏性线性多肽DVar7，所述多肽DVar7的氨基酸序列为ACEEQNOWARYLEWLFPTETLLLEL；所述pH敏感性磷脂为DOPE，所述含有羧酸的脂质为CHEMS；所述多肽DVar7通过DSPE-PEG₂₀₀₀连接至磷脂双分子层骨架表面，包括以下制备步骤：