[发明专利]盐酸美金刚(MEM)在预防和/或治疗细菌感染引起的疾病中的用途

说明书

本发明公开了盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途；本发明所述盐酸美金刚通过中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网来发挥杀菌作用从而预防和/治疗细菌感染引起的疾病；本发明还公开了盐酸美金刚和抗生素的联合使用在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途。本发明利用细胞、小鼠模型和中性粒细胞胞外诱捕网，采用了细胞侵袭、细胞迁移、小鼠细菌侵染、二代测序等技术，研究了MEM的抗细菌作用机制，它可以通过抑制α7nAChR介导，可以有效阻断菌血症/败血症和包括细菌性脑膜炎在内的细菌感染引起的疾病。

技术领域

本发明涉及药物用途技术领域，尤其是涉及盐酸美金刚(MEM)在预防和/或治疗细菌感染引起的疾病中的用途。

背景技术

多重耐药性细菌不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，即俗称超级细菌(superbug)。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。目前引起特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。目前针对细菌性感染的抗生素治疗不仅杀伤致病菌，同时杀伤人体内的益生菌，常导致患者出现菌群紊乱、失调，继而引发其它的疾病甚至产生超级细菌。因此开发出能够清除多重耐药性细菌(致病菌)、而不损伤益生菌，对于防治超级细菌感染具有重要的意义。

细菌性脑膜炎的有三个典型的病理特征：NF-KB的激活，细菌侵入脑组织，白细胞浸润。后二者均需跨越由脑微血管内皮细胞组成的血脑屏障。目前针对细菌性脑膜炎的治疗，最主要的挑战是：如何采取有效的措施干预这三联征，是否存在一个药物可以同时抑制这三联征。

研究发现：α7nAChR(a7乙酰胆碱受体)主要在脑海马区(脑膜炎最易损伤区域)表达，是脑膜炎的一个重要调节因子。在α7nAChR敲除的BMEC(脑微血管内皮细胞)、小鼠上，E44的侵袭、中性粒细胞(PMN)的迁移明显减弱；尼古丁的激活作用也被阻断；海马区炎症因子的分泌明显减少。由细菌感染所致的BMEC细胞的由α7nAChR介导的钙内流被完全阻断。这些证据表明：α7nAChR是一个很好的治疗细菌性脑膜炎的靶点，通过抑制其功能可以对细菌性脑膜炎的三个病理特征均可以有效的阻断。

盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride，化学名称为3,5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(3,5-Dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride，又名3.5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐(3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-amine hydrochloride),下文中简称MEM或Memantine)。最初发现为NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂，可通过阻断谷氨酸盐的作用而缓解阿尔茨海默病患者的症状，是FDA批准可以用于治疗严重阿尔茨海默病的药物。该药物发现具有强的抑制α7nAChR活性(IC50＝5.1umol/L)，这种抑制活性要强于对NMDA的抑制活性。说明MEM是一个双功能受体拮抗剂。

发明内容

一方面，本发明提供了盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如式(I)所示：

另一方面，本发明还提供了盐酸美金刚和抗生素的联合使用在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如所述式(I)所示。

在其中一个实施例中，所述细菌感染引起的疾病为细胞内的包括大肠杆菌E44在内的细菌感染引起的疾病。

在其中一个实施例中，所述疾病为细菌性脑膜炎或新生儿脓毒血症。