[发明专利]一种替格瑞洛药用II晶型的制备方法

说明书

本发明涉及替格瑞洛的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛药用II晶型的制备方法；该方法提供一种通过2‑(3AR,4S,6R,6AS)‑6‑(5‑胺基‑6‑氯‑2‑丙硫基‑4‑嘧啶基)氨基四氢‑2,2‑二甲基‑4H‑环戊烯并‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基]氧]‑乙醇制备替格瑞洛药用II晶型的新方法，该方法工艺稳定、晶型纯度高、粒径小且均匀，易于规模化生产。

技术领域

本发明涉及替格瑞洛的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛药用II晶型的制备方法，具体而言，本发明涉及通过结晶条件的选择，高纯度的制备替格瑞洛不同晶型，该工艺稳定，收率相对较高，工艺中没用到特殊设备与试剂。

发明背景

替格瑞洛(Ticagrelor，化学结构见式Ⅰ)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是AstraZeneca公司研发的一种新型具有选择性地治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的小分子抗凝血药物，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12，无需代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，具有起效迅速，疗效强，显著降低患者出血事件风险，降低心血管病死率等特点。

阿斯利康公司的专利CN1247583C公开了替格瑞洛的四个晶型(晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV)和无定形状态及其制备方法。在上述晶型中，Ⅱ型结晶稳定性最佳，同时也为原研单位上市药品所具有晶型，但Ⅱ型结晶的结晶溶剂氯仿毒性较大，不适合规模化生产；且结晶颗粒不均匀，存在大颗粒(40-60um)，在进行制剂制备时，需先进行粉碎，制剂成本高。

综上，仍有必要对替格瑞洛结晶工艺进行进一步研究，找到晶型纯度高、粒径小且均匀，同时可工业化生产、生产成本更低的替格瑞洛结晶工艺。

发明内容

发明目的

本发明的目的在于提供一种制备替格瑞洛不同晶型的新方法，该方法工艺稳定、晶型纯度高、粒径小且均匀，易于规模化生产。

技术方案

本发明提供了一种晶型纯度高、粒径小且均匀、适易于产业化生产的的制备方法，主要包括以下步骤：

一种通过2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇制备替格瑞洛的新方法，该方法的特征是：

步骤(1)：2-(3AR,4S,6R,6AS)-6-(5-胺基-6-氯-2-丙硫基-4-嘧啶基)氨基四氢-2,2-二甲基

-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇在亚硝酸钠、乙酸存在条件下，在一定的

温度下反应生成2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]四

氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]-乙醇(中间体2)；

步骤(2)：中间体2在盐酸甲醇溶液作用下生成替格瑞洛粗品；

步骤(3)：替格瑞洛粗品浓缩后，加入惰性溶剂，生成替格瑞洛成品。

所述的步骤(3)中加入惰性溶剂时残余物温度40～70℃，其中优选为60～70℃。

所述的步骤(3)中浓缩后残余物体积/中间体2＝0-20V/W，优选6-8V/W。

步骤(3)中惰性溶剂为正庚烷、环己烷和异辛烷，其中优选正庚烷。

所述的步骤(3)的析晶温度-10～10℃，其中优选为0～10℃。

其制备路线为：