[发明专利]一种p53激活剂在制备治疗神经损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种p53激活剂在制备治疗神经损伤药物中的应用，属于医药技术领域。本发明首次发现了激活p53不仅促进外周感觉神经元的轴突再生，而且也是中枢神经元(如海马神经元、皮层神经元及视神经)轴突再生的重要调节因子，这个发现为脊髓损伤等神经损伤患者的治疗提供了新的方向。

技术领域

本发明涉及一种p53激活剂在制备治疗神经损伤药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着现代经济、交通及建筑的迅速发展，神经损伤尤其是脊髓损伤的发生率也在逐年上升。据统计，我国每百万人口中，脊髓损伤的发病率达到40-60人次/年。脊髓损伤往往导致损伤平面以下的感觉功能、运动功能及括约肌功能均永久丧失，进而导致瘫痪甚至死亡。据美国脊髓损伤统计中心指出：脊髓损伤的患者能够完全恢复其神经功能的仅占不到1％，此外，高昂的医疗费用给患者的家庭乃至整个社会都带来了沉重的负担。但是，目前对脊髓损伤却尚无有效的治疗手法。神经系统轴突再生领域一直致力于实现神经损伤后的功能恢复，目前研究人员将抑制神经元轴突再生的因素分为两大类：一是神经元所处的抑制性外部微环境，包括胶原瘢痕等；二是神经元的内在再生能力减弱。众多学者已经证明：改善神经元所处的外部微环境后，神经元的轴突再生程度往往十分有限，成熟神经元的内在再生能力是神经系统损伤后轴突再生及功能恢复的关键决定因素。为了在神经系统损伤后实现功能恢复，神经元轴突作为传递神经信号及物质运输的重要通道，其再生是迫切需要解决的主要问题。因此，鉴定与轴突再生相关的新基因和途径不仅可以为治疗中枢神经系统损伤提供潜在的靶分子，而且有助于我们更好地了解调控哺乳动物轴突再生的分子机制。

p53转录因子以其抑癌作用而闻名，其功能主要是促进细胞周期停滞、DNA修复和凋亡。在过去几年中，研究人员发现了p53在神经生物学中的新作用，其中包括调节轴突生长和轴突再生。神经元是极化细胞，其依赖于细胞骨架重组以促进轴突延伸，细胞骨架重排对于相邻神经元之间的突触形成也是必需的。p53调节肿瘤和神经元细胞的细胞骨架动力学也已被阐明：p53将涉及神经营养因子和轴突导向的细胞外信号进行整合，从而在转录和翻译后水平调控与轴突生长相关的细胞骨架反应。在PC12细胞中，通过p53基因沉默或p53显性失活(p53DN)抑制p53的反式激活能力后阻断了神经生长因子(NGF)依赖性神经突向外生长，从而证明了p53是神经生长所必需的。此外，有研究发现面部运动神经元轴突切断后，GAP-43表达上调，而在p53敲除鼠中GAP-43表达则没有改变，表明在面部运动神经元的轴突再生期间需要p53的表达。但是，p53能否调控外周感觉神经元及中枢神经元的轴突再生尚不明确。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种p53激活剂在制备神经元轴突再生药物中的应用，利用p53激活剂或pEX-3-p53质粒过表达p53，进一步促进神经元的轴突再生，为神经损伤的修复提供新的治疗方法。

本发明的第一个目的是提供p53激活剂在制备治疗神经损伤药物中的应用。

进一步地，所述的p53激活剂包括Tenovin-6、Leptomycin B、Nutlin-3或Actinomycin D。

进一步地，所述的治疗神经损伤药物为促进神经元轴突生长的药物。

进一步地，所述的治疗神经损伤药物为促进神经元轴突再生的药物。

进一步地，所述的治疗神经损伤药物剂型为注射剂、片剂、微囊制剂或胶囊剂。

进一步地，所述的治疗神经损伤药物的用量为0.1～1μM。

本发明的第二个目的是提供一种激活p53或过表达p53促进神经元轴突生长或再生的方法。

本发明的有益效果是：

本发明发现激活p53活性可促进外周感觉神经元及视神经等中枢神经元的轴突再生，这个发现可适用于神经损伤类疾病的治疗，也为脊髓损伤等神经损伤患者的治疗提供了新的方法。