[发明专利]AZD1480在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用

说明书

本发明公开了AZD1480在制备治疗流感病毒感染药物中的应用。申请人在人单核细胞系U937上检测了AZD1480对细胞的毒性，又在无毒性或低毒的浓度范围内测定了AZD1480在U937细胞系中的对IL‑8，IP‑10以及MCP‑1这三个重要炎症因子的分泌抑制作用，结果显示这种小分子化合物具有显著的抗炎活性，且呈剂量依赖效应。在致死性小鼠流感感染模型中，使用AZD1480治疗感染小鼠，可以有效降低感染小鼠肺洗液中的炎症因子浓度、延缓小鼠体重下降速度、并提高小鼠存活率。因此，本发明披露的AZD1480是一种新型针对流感的抗炎药物，具备安全性好、选择指数高且动物模型实验有效等优点，可以用于开发治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及AZD1480在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。

背景技术

流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。

流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导25万～50万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。目前治疗流感的药物主要是神经氨酸酶抑制剂，此类药的代表是奥斯他韦和扎拉米韦。此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。这些药抗病毒药物(如奥司他韦)需要在症状出现后48小时以内服用才会有较好疗效。超出这个时间窗口，治疗效果会有较大下降。造成这种现象的原因是在感染中后期病毒会引发过度的炎症反应，促发“炎症因子风暴”，仅仅压制病毒不足以控制疾病的进展，因此需要开发出能有效缓解流感炎症的药物。

AZD1480,即5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺，为治疗多发性骨髓瘤的潜在新型治疗剂,有效的ATP竞争性的JAK1/2激酶小分子抑制剂，可抑制STAT3磷酸化和肿瘤生长，这种抑制存在STAT3依赖性。AZD1480通过影响肿瘤的微环境而抑制肿瘤血管生成和局部转移.然而，目前并未发现任何关于AZD1480抗治疗流感的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供了一种小分子化合物AZD1480在制备治疗流感病毒感染药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。AZD1480在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的诱导的炎症因子，可进一步开发为治疗流感病毒感染引发炎症的药物，具有广泛的应用前景。AZD1480具有结构式Ⅰ所示的结构：

为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：

AZD1480在制备治疗流感病毒感染药物中的应用：

1在流感病毒感染细胞模型中评价AZD1480的毒性、抗炎活性并计算其选择指数，其步骤如下：

(1)将单核细胞系U937以10⁵每孔铺至96孔板中，若要检测抗炎效果，则同时感染0.1MOI(感染复数)流感H1N1病毒。