[发明专利]一种通过铜催化剂介导的杂环-杂环C-N交叉脱氢偶联反应方法

说明书

本发明公开了一种通过铜催化剂介导的杂环‑杂环C‑N交叉脱氢偶联反应方法。该方法可用于潜在先导化合物的含氮杂环化的官能团化或引入，高选择性地得到邻位杂环N‑芳基类化合物或杂环N‑芳基杂环类化合物，以便高效、高产量制备多样化的先导化合物。同时本发明的方法以廉价易得的过渡金属铜氧化物或铜盐作为催化剂，空气作为氧化剂，操作简易，具有高特异性、高原子经济性、普适性广和成本低的特点。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体涉及一种通过铜催化剂介导的杂环-杂环 C-N交叉脱氢偶联反应方法。

背景技术

在过去一百多年里，合成化学的创新大大推动了医药行业的快速发展，为其带来了众多突破性的治疗新方法，改善了人类的健康状况。但是，该行业仍然面临着诸多的挑战，如过去的合成手段对如今的药物发现推动缓慢。2014年，一项研究发现活性药物分子的复杂性随时间的推移而增加[1]。因此，传统的合成方法很难推动现今医药行业里的药物创制的进一步发展。这些研究和现象表明，合成化学领域的持续创新对复杂活性药物分子的合成与发现具有重要意义。

过渡金属催化的C-H键活化/官能团化反应在过去的20年里得到了较快的发展，为合成化学领域带来了革新，改变了药物化学家对具有生物活性的复杂分子的设计和合成思维，从而促进药物创制的进程。例如，药物分子的后期官能团化过程中，F和CF₃基团的引入能增强药物的靶向亲和性和代谢稳定性，避免了从头合成的繁琐和浪费。2018年，Yu课题组报道了钯(II)催化C(sp³)-H的对应选择性氟化的合成新策略，该方法通过使用瞬态导向基(TDG)控制钯(IV)中间体的还原消除步骤实现了C-F键的手性构建，其手性氟中间体(3k)可以进一步转化成各种杂环类手性氟有机砌块(如图1所示)，具有潜在的应用价值[2]。因此，过渡金属催化的C-H键活化/官能团化方法具有高反应活性和原子经济性，对加快复杂分子的合成和发现有积极的作用。

2014年，Njardarson课题组综述了U.S FDA获批的药物分子库中药物的结构多样性和N杂环的分析[3]。数据显示，在1999种FDA获批的药物中有640 种小分子药物含有N杂环结构，占比59％。其中含有的N杂环结构主要为吲哚，咪唑，苯并咪唑和吡啶酮等(如图2所示)，例如，药物分子γ-Secretase modulator 结构中含有咪唑N与吡啶C3链接的杂环-杂环链接结构单元。N杂环结构不仅对药物分子靶向亲和力和代谢稳定性起重要作用，同时还是分子构成的重要砌块。因此，高效构建N杂环的药物分子或类似物对推动医药行业的发展极其重要。

通常情况下，杂环N-芳基骨架的构建都是通过杂环的直接合成策略来实现。例如在生物活性的Nek2 inhibitor的合成路线中，首先利用Pd(II)催化的芳香卤化物1与苯胺试剂发生交叉偶联反应生成中间体2(如图3所示)，然后再经过多步反应合成苯丙咪唑结构单元进而完成整个活性分子的合成[4]。与此同时，复杂药物分子中的N杂环结构也可以通过钯或铜催化的杂环胺试剂与芳基卤代物的交叉偶联反应来实现。虽然以上合成方法在一定程度上缓解了人们对高效构建杂环N-芳基骨架方法的需求，但它的缺点也是显而易见，如该方法需要芳香卤化物作为反应的底物，大大的限制了底物的普适性，同时很难进行药物分子化合物库的快速构建。相较于上述的合成策略，通过过渡金属催化的C-H键活化/官能团化实现N杂环结构的C-N键构成策略更具优势，主要体现在底物普适性广和原子经济性高方面，同时通过引入导向基团，体现出高选择性，并且能进行药物分子的后官能团化，能够快速构建基于药物分子的化合物库。本发明涉及一种通过廉价金属铜(II)介导的杂环-杂环交叉脱氢偶联反应策略实现活性药物分子中N杂环砌块构建的新方法。

参考文献

[1]R.P.Sheridan et al.J.Chem.Inf.Model.,2014,54,1604-1616.

[2]J.-Q.Yu et al.Nat Chem,2018,10,755–762.