[发明专利]邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及其制备方法

说明书

提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)的方法，所述HPMCP在溶解于溶剂中时表现出优异的溶解性，同时抑制不溶物质的形成。更具体地，提供了一种制备HPMCP的方法，包括：在乙酸钠的存在下，在75～100℃的温度，用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素，以获得反应产物溶液的酯化步骤；将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤；以及将冷却的反应产物溶液与0～40℃的水混合以获得沉淀的HPMCP悬浮液的沉淀步骤。

技术领域

本发明涉及邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及制备所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法。

背景技术

广泛已知作为肠溶性聚合物之一的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate)是具有纤维素骨架的聚合物，其中引入了三个取代基。这三个取代基是甲基(-CH₃)和羟丙基(-C₃H₆OH)，各自形成醚结构的一部分；和羧基苯甲酰基(-COC₆H₄COOH)，形成酯结构的一部分。这种肠溶性聚合物邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，也称为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，以下简称“HPMCP”，被广泛用作肠溶衣试剂。

肠溶衣制剂是广泛使用的重要制剂之一，例如用于酸不稳定药物的给药或用于保护胃粘膜。通常，肠溶衣制剂通常通过将肠溶聚合物溶解在有机溶剂中，并将所得溶液喷洒在药物表面形成肠溶膜来制备。考虑到与使用有机溶剂相关的问题，例如环境保护和安全，已经开发了所谓的水性肠溶衣方法，其中肠溶聚合物被精细粉碎并用作其水分散体(JPH07-109219A)。

除了包衣应用和药物控释应用之外，HPMCP还用于多种应用，例如通过热熔挤出或喷雾干燥制备含有水不溶性药物的固体分散体的应用。其中，热熔挤出一直备受关注。这是因为热熔挤出可以避免使用溶剂，因此它适用于水不稳定的药物，并且不需要回收溶剂，从而减少了安全性和环境问题，节省了溶剂回收步骤所需的能量，并且提高了操作者的安全性。

HPMCP具有在碱性水溶液和有机溶剂中的优异溶解性。然而，HPMCP具有对水分稳定性差的不利性质，导致在使用或储存过程中水解产生邻苯二甲酸。JP S49-034582A描述了通过对合成的HPMCP进行部分水解可以获得具有改善的防潮稳定性的HPMCP。

发明内容

然而，从生产率和经济性的角度来看，考虑到水解损失的量，使用邻苯二甲酸酐的量大于获得最终产物取代度所需的量，从而获得具有改进稳定性的HPMCP并不是理想的。

此外，当水解发生时，羧基苯甲酰基被从HPMCP中除去，由于取代度降低，导致在溶剂中的溶解度降低。典型地，过滤在包衣之前进行，以便仅从HPMCP或从药物和HPMCP都溶解在其中的组合物中去除不溶物质。然而，大量不溶物质可能导致过滤器堵塞，从而损害可操作性。即使在不使用过滤器的情况下，包衣中使用的喷嘴也存在堵塞的风险。此外，羧基苯甲酰氧基取代度的降低会降低包衣膜的量，从而可能无法获得所需的耐酸性。因此，需要进一步提高常规HPMCP的溶解度。

本发明是在这些情况下进行的，本发明的目的是提供在溶剂中表现出优异溶解性、同时抑制不溶物质产生的HPMCP并提供制备所述HPMCP的方法。

作为为实现这些目的而深入研究的结果，发明人发现通过冷却在制备HPMCP的反应中获得的反应产物溶液可以抑制水解速率，并且完成了本发明。

在本发明的一个方面，提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括在乙酸钠的存在下，在75～100℃的温度，用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤；将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤；以及将冷却的反应产物溶液与0～40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤。