[发明专利]尼莫地平磷酸酯衍生物、其药物组合物及其用途

说明书

本发明提供了作为钙拮抗剂的一类新的尼莫地平磷酸酯衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，以及使用所述衍生物和组合物作为钙拮抗剂，用于治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病，其中所述磷酸酯衍生物具有式(I)所示结构，或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，其中，R具有本发明所述定义。

发明领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及作为钙拮抗剂的一类新的尼莫地平磷酸酯衍生物，包含所述尼莫地平磷酸酯衍生物的药物组合物，以及使用所述尼莫地平磷酸酯衍生物或组合物在治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病中的用途。

发明背景

尼莫地平是1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂，经国内外十余年临床研究证明，尼莫地平对缺血性脑血管病、蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛、偏头痛、突发性耳聋以及由慢性脑血管疾患所致的脑功能紊乱等有良好的治疗效果。被国际上公认为是治疗脑血管病的首选药物。

对于蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛等危重症病人和口服给药不方便的患者，注射给药更能满足临床治疗的要求。但是，由于尼莫地平的水溶性很小(3ug/ml)，市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对血管刺激性大，病人依从性差，而且制剂稳定性差，容易出现药物析出，造成严重的毒副反应。

为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题，专利CN102525917A和CN1732936分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法，避免使用或减少使用乙醇和乙二醇等毒副作用大的有机溶剂；专利CN102274176A将尼莫地平先溶于小容量有机溶媒，然后和乳剂混合后使用的方法；专利CN101485632和CN102552156A将尼莫地平制成脂质体，分别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方法；专利CN 1634050和CN1424035分别采用羟丙基-β-环糊精和环糊精与尼莫地平制成包合物，公开了一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法。

由于有机溶媒用量的减少，理论上讲，上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平注射液在临床使用中的毒副作用；但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问题，由于制剂的固有缺陷，在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出，给临床使用带来了极大的风险。

专利CN 105669532 A公开了一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用，该专利公开的化合物具有水溶性大，合成简单的特点，在做成制剂时无需再加入助溶剂乙醇，解决了目前临床使用中尼莫地平注射液的刺激性问题。

但该专利公布的化合物经考察，有的稳定性比较差，有的毒性比较大，有的理化性质不适合成药。因此，需要开发一种安全、稳定、适合成药的尼莫地平水溶性前药。

本发明提供的尼莫地平磷酸酯衍生物具有很好的稳定性，没有溶血性，安全性良好。将尼莫地平磷酸酯衍生物成盐可改善最终产物的性状，从而改善其物理化学性质，本发明比较了尼莫地平磷酸酯类衍生物的钾盐、钠盐、钙盐和有机胺盐之间的性质差异，发现尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺成盐后(如精氨酸盐)的引湿性小，放大时也相对易于操作。

发明概要

以下仅概括说明本发明的一些方面，但并不局限于此。这些方面和其他部分将在后面有更完整的说明。本说明书中所有参考文献均通过引用其整体并入本文。当本说明书公开内容与引用文献有差异时，以本说明书公开内容为准。