[发明专利]桦木酸作为瘦素增敏剂制备治疗瘦素抵抗相关药物的用途

说明书

本发明公开了一种桦木酸作为瘦素增敏剂制备治疗瘦素抵抗相关药物的用途。本发明将高脂、ob/ob和db/db肥胖小鼠作为研究对象，给予桦木酸治疗，检测体重、血清瘦素浓度、肝脏甘油三酯、胰岛素耐量和糖耐量试验及血脂指标。结果显示，桦木酸可显著减轻高脂肥胖小鼠体重、改善瘦素抵抗、降低肝脏甘油三酯、改善胰岛素抵抗，降低血脂；ob/ob和db/db小鼠给予桦木酸治疗无减重及改善糖脂代谢作用，细胞水平证实桦木酸与瘦素联合可增强p‑STAT3的表达。本发明为桦木酸作为瘦素增敏剂治疗肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和高脂血症提供了依据，同时，为开发更多治疗与瘦素抵抗相关疾病的天然药物活性成分提供了新的治疗方向。

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，特别涉及一种桦木酸作为瘦素增敏剂制备治疗瘦素抵抗相关药物的用途。

背景技术

瘦素(leptin)是肥胖基因表达的蛋白质产物，主要通过与瘦素受体结合而发挥作用。瘦素受体广泛存在于下丘脑、肝脏、肾脏、心脏和肺等组织器官细胞表面，瘦素主要通过与下丘脑瘦素受体结合发挥其中枢神经系统的作用：降低体重、降低食欲、减少能量摄入和增加能量消耗；瘦素的外周作用包括调节糖代谢平衡、抑制脂肪合成和促进脂肪分解，参与造血及免疫功能的调节，促进生长等。瘦素与瘦素受体胞外域部分结合，激活下游酪氨酸激酶JAK2，使JAK2磷酸化，磷酸化的JAK2可使瘦素受体胞内段蛋白磷酸化，进而激活下游转录因子STAT3和STAT5进而发挥生理功能。肥胖者多存在高瘦素血症，普遍存在瘦素抵抗，简单的说就是对瘦素的作用不敏感或者无反应。因此，纠正瘦素抵抗、增强瘦素敏感性对于肥胖治疗及改善糖脂代谢异常具有非常重要的意义。

随着人们生活水平的不断提高，肥胖的发病率不断增加，肥胖被认为是21世纪流行病。世界卫生组织在2014年发布的全球肥胖问题报告指出，每年至少有280万人的死亡可归咎于超重或肥胖。肥胖不仅是一种独立的疾病，也是导致2型糖尿病，血脂紊乱，非酒精性脂肪肝，心血管疾病等一系列代谢相关性疾病发生的重要危险因素。肥胖已成为目前人类所面临的最严重的公共卫生挑战之一。根据热力动力学原理，治疗肥胖要从减少能量摄入和(或)增加能量代谢着手。理论上治疗肥胖的方法很简单，但实际上很多方法治疗肥胖的有效性是很有限的。目前临床上被接受的治疗肥胖的方法有很多，包括运动、节食和减少能量摄入或吸收的药物治疗等，对于极度肥胖的患者通常会采取手术治疗。遗憾的是，只有很少一部分人能够通过坚持运动和(或)节食维持正常体重，手术减重效果虽好，但手术所承担的风险和术后并发生的发生率都非常大。目前，仍没有一种减重效果突出而又风险小方法应用于临床肥胖治疗。

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞弥漫性脂肪变性和脂肪贮积为主的临床病理综合征。NAFLD是一种和代谢密切相关的疾病，西方国家NAFLD的患病率已上升到20-30％，肥胖人群NAFLD的发病率甚至超过50％。近年来，随着人们生活水平的不断提高，我国部分地区成人NAFLD的患病率也已超过15％。NAFLD是一种最常见的慢性肝病，与肥胖、高胰岛素血症、2型糖尿病和心脑血管事件密切相关，且相当一部分患者可进展为致命的终末期肝病，已成为全球的重要公共卫生问题之一。NFALD不仅严重影响个人的健康状况，而且对社会公共医疗体系也会带来巨大的负担。NAFLD的最基本表现就是肝细胞内甘油三酯的过量堆积，肝细胞中的甘油三酯来源于肝细胞的摄取和自身的合成。另一方面，肝脏脂肪酸β氧化的减弱以及VLDL分泌的减弱也会促进肝脏脂质的沉积。上述任一环节发生问题都会导致甘油三酯在肝脏的过度沉积。针对NAFLD患者的治疗一直是研究的热点。目前的基础治疗包括纠正不良生活方式、控制饮食、运动、减肥等；药物治疗手段包括使用减肥药、胰岛素增敏剂、调脂药、保肝抗炎药物等,但尚没有循证医学验证的特效药物，也未有正式被审批直接用于NAFLD常规治疗的中西医药物。鉴于代谢综合征相关因素对NAFLD患者远期预后的影响，以及NAFLD本身就属于不断恶化的进程性疾病，因此，亟待开发适用NAFLD治疗的有效中西医药物应用于临床。