[发明专利]一种基因组拷贝数变异的检测方法和装置

说明书

本发明提供一种基因组拷贝数变异检测方法，所述方法包括：获取待测样品的基因组测序序列；将测序序列比对到人类基因组参考序列上，并确定唯一比对至基因组参考序列的位置；将基因组参考序列划分为等长窗口，统计落入每个窗口的唯一比对的测序序列数目，得到每个窗口的有效数据量；对每个窗口的有效数据量进行动态数据校正，得到每个窗口校正后的有效数据量；将校正后的有效数据量标准化，得到每个窗口的有效深度值；使用Fused Lasso算法过滤噪音，并通过对差分项的约束识别潜在的拷贝数变异区域；计算潜在的拷贝数变异区域内的拷贝数值(SCN)，并与拷贝数的参考范围进行比较，得到准确的拷贝数变异检测结果。本发明还提供用于实施上述方法的装置和设备。本发明首次建立了计算拷贝数值SCN的数学模型，并确定了基因组区域拷贝数状态的参考区间。此外，本发明能有效地处理测序数据中的噪音，准确地识别拷贝数变异区域。

技术领域

本发明涉及生物信息学和基因组突变检测领域。更具体地，本发明涉及一种基因组拷贝数变异(Copy Number Variation,CNV)的检测方法和装置。

背景技术

拷贝数变异是存在于基因组中的结构性异常，指的是基因组中某个区域DNA片段和正常人群相比出现的拷贝数量不同。常见的拷贝数变异包括缺失、重复、染色体非整倍性。

目前通过NGS数据检测CNV最常用的原理是基于计算深度(read-depth)来实现的，即通过计算某区段的深度与正常参照样品对应区段深度的相对水平，与预先计算得到的相对水平的理论值比较来判断该区段是否存在CNV(Yoon等,2009；Mason-Suares等,2016)。但是，目前CNV检测仍然存在着一定的困难：一方面，由于基因组各个位置上的read覆盖不均匀、样品本身的复杂性、实验操作和测序过程等，均会导致在测序数据中引入不同程度的噪音，对检测结果的准确性产生严重影响(Boeva等,2011)。另一方面，目前关于深度相对水平理论值的研究还非常有限。为了保障检测结果的有效性，需要对深度相对水平的理论值进行深入研究，同时建立一套科学合理的拷贝数状态参考值范围。

因此，目前确定拷贝数变异的方法仍有待改进。

发明内容

因此，本发明提供了一种基因组拷贝数变异的检测方法和装置，能够准确地检测包括微缺失/微重复在内的拷贝数变异。

在第一个方面，本发明提供一种拷贝数变异的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)获取待测样品的基因组测序序列；

(2)将测序序列比对到人类基因组参考序列上，并确定唯一比对至基因组参考序列的位置；

(3)将基因组参考序列划分为等长窗口，统计落入每个窗口的唯一比对的测序序列数目，得到每个窗口的有效数据量；

(4)对每个窗口的有效数据量进行动态数据校正，得到每个窗口校正后的有效数据量；

(5)将校正后的有效数据量标准化，得到每个窗口的有效深度值CR；

(6)使用Fused Lasso算法过滤噪音，并通过对差分项的约束识别潜在的拷贝数变异区域；

(7)根据以下公式计算潜在的拷贝数变异区域内的拷贝数值 (SCN)，并与拷贝数值的参考范围进行比较，得到准确的拷贝数变异检测结果；

SCN＝CR^*×CN_Norm，

其中，CR^*为该潜在的拷贝数变异区域内的有效深度值，CN_Norm是指阴性样品中该潜在的拷贝数变异区域的理论拷贝数值，对于常染色体及女性的X染色体该值为2，对男性的性染色体该值为1。