[发明专利]胰岛素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素衍生物包括：

(a)胰岛素的A链；

(b)胰岛素的B链；和

(c)修饰基团L，所述修饰基团L连接于所述胰岛素的B链的赖氨酸位点，且所述修饰基团L选自下组：

(i)含有至少一个基团X，其中所述基团X为式I所示的基团，或

(ii)含有至少一个基团Y，其中所述基团Y为式II所示的基团，

其中，波浪线表示与所述赖氨酸位点的连接位置，m为0-8的整数；a、b、c、d、e、f各自独立的选自0至10的整数；n为14至16的整数。

2.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述基团Y为选自下组的基团：

3.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素的A链具有如SEQ IDNO.:1或2所示的序列。

4.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素的B链具有如SEQ IDNO.:3、4、5或6所示的序列。

5.如权利要求1所述的胰岛素衍生物，其特征在于，所述胰岛素衍生物选自下组：

6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的胰岛素衍生物，以及药学上可接受的载体。

7.如权利要求1所述的胰岛素衍生物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗糖尿病、高血糖症及其他降低血糖可获益的疾病的药物或制剂。

8.一种胰岛素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)在X基团-赖氨酸、吡咯赖氨酰基-tRNA合成酶及其同源关联tRNA的存在下，培养含有胰岛素编码序列的菌株，其中，所述编码序列中，胰岛素的B链中的赖氨酸位点的编码序列为TAG，从而产生胰岛素衍生物，其中所述胰岛素衍生物包括：

(a)胰岛素的A链；

(b)胰岛素的B链；和

(c)修饰基团L，所述修饰基团L连接于所述胰岛素的B链的赖氨酸位点，且所述修饰基团L为基团X，基团X同权利要求1中所定义；和任选地

(2)从发酵产物中分离所述的胰岛素衍生物。

9.一种胰岛素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)在式III化合物、吡咯赖氨酰基-tRNA合成酶及其同源关联tRNA的存在下，

培养含有胰岛素编码序列的菌株，其中，所述编码序列中，胰岛素的B链中的赖氨酸位点的编码序列为TAG，从而得到式IV化合物；和

(2)在惰性溶剂中，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到胰岛素衍生物，

式V中，a、b、c、d、e、f各自独立的选自0至10的整数；n为14至16的整数。

10.一种胰岛素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)在式VI化合物、吡咯赖氨酰基-tRNA合成酶及其同源关联tRNA的存在下，

培养含有胰岛素编码序列的菌株，其中，所述编码序列中，胰岛素的B链中的赖氨酸位点的编码序列为TAG，从而得到式VII化合物；和

(2)在惰性溶剂中，将式VII化合物与式VIII化合物进行反应，从而得到胰岛素衍生物，

式VIII中a、b、c、d、e、f各自独立的选自0至10的整数；n为14至16的整数。