[发明专利]组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明公开了式I所示的化合物及其立体异构体。本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的去乙酰化酶抑制活性，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

技术领域

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。

组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC et al.Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(Somech R et al.Cancer Treat Rev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。

在人类中，已经鉴别出18种HDAC并且可分为四类。其中11种HDAC利用锌作为辅助因子，可分为四类：类别I(HDAC 1、2、3和8)、类别IIa(HDAC 4、5、7和9)、类别IIb(HDAC 6和10)、类别IV(HDAC 11)；另外7种HDAC为类别III，需要NAD⁺作为额外辅助因子(Bolden etal.Nat.Rev.Drug，2006，5(9)：769-784)。其中IIa类HDACs可以通过胞浆胞核穿梭调控糖脂代谢相关基因的表达，如糖异生相关葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、甘油三酯脂肪酶、葡萄糖转运蛋白等。近年来发现,IIa类HDACs是与临床相关的分子靶标，这类去乙酰化酶在调节肌肉分化以及失活HDAC5和HDAC9基因导致心肌细胞肥大中扮演重要角色。另外IIa类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关。

HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。

目前已研发的HDAC抑制剂，在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。因此，开发一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的化合物。

本发明提供的式I所示的化合物或其立体异构体：

其中，

表示双键或单键；

X选自-C(O)-、-S(O)₂-；

Y选自CR₂、N；

A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被m个R₃取代；