[发明专利]甘露糖受体靶向的组合物、药物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种带有靶向功能的纳米制剂的组合物、靶向载体及其制备方法、靶向药物和提高靶向载体的靶向性的方法。所述带有靶向功能的纳米制剂的组合物所述靶向材料、所述基础纳米制剂材料、使所述靶向材料与所述基础纳米制剂材料产生距离的间隔材料组成。所述靶向纳米制剂具较好的甘露糖受体的靶向性，可以高效的与靶细胞上的甘露糖受体结合，且制备方法具有通用性，可以合成多种靶向纳米制剂，并有利于纯化和表征。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种带有靶向功能的纳米制剂的组合物、靶向载体及其制备方法、靶向药物和提高靶向载体的靶向性的方法。

背景技术

近年来，基于药物受体介导的靶向药物传递系统已被广泛研究，靶向药物传递系统可提高其特异靶向性，克服药物体内分布广、毒副作用严重的问题。其中，凝集素受体是一类分布于细胞膜表面的糖蛋白、糖脂或糖复合物，能特异性识别并结合部分糖基。甘露糖受体是最重要的高效内吞凝集素受体，其功能包括清除内源性分子、促进抗原呈递、调节细胞激活和运输，其也与肿瘤的免疫逃逸和转移密切相关，主要表达于巨噬细胞，树突细胞和肿瘤细胞，可特异性识别甘露糖糖基分子。甘露糖基作为最有潜力的靶向基团，具有无毒、无免疫原性、生物相容性和生物可降解性良好等诸多优点，可广泛用于对药物传递系统的糖基化修饰。

脂质体、纳米粒作为最经典的纳米靶向给药载体，其靶向性的作用基础基于不同器官对微粒粒径大小摄取情况不同而选择性的聚集在肺等淋巴组织器官中，从而提高抗肿瘤药物的在各个器官的治疗效果。其制备简单具有控释、无免疫原性，及提高疗效等特点。但是脂质体、纳米粒依赖巨噬细胞的内吞作用实现靶向性后，在靶向性运输过程中的稳定性及病灶局部的摄入效率还相对较低，其靶向性还需要进一步的不断的提高。为此随着生物药剂学、材料科学、纳米技术的不断发展，提高纳米粒靶向性和新型的靶向载体开发逐渐成为抗肿瘤领域的研究热点，现阶段出现了多种不同形式的纳米靶向递药类型。

以脂质体作为药物的靶向载体为例，根据其靶向作用发挥的原理，目前研究得比较成熟的可分为物理靶向性和分子靶向性脂质体。其中物理靶向性脂质体包括pH敏感脂质体(PLP)、光敏感脂质体、磁性脂质体、热敏感脂质体等。以光敏感性脂质体为例，Yang等利用光敏感细胞渗透肽pcCPP和含有天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸残基(Asn-Gly-Arg，NGR)的短肽连接在脂质体表面，构建pcCPP-NGR-LP，该光敏感性脂质体可促进细胞摄取，并有效的沉默c-mycc基因，延缓人纤维肉瘤的生长。然而，以上不同形式的脂质体虽然在一定程度上加强了靶向作用，但仍有不足之处，pH敏感脂质体未能解决脂质体的肝脾蓄积毒性问题。光敏和磁性脂质体生物体释放的可行和长期存放稳定性等问题仍然亟待解决。热敏脂质体可直接杀伤肿瘤细胞，但加热时间过长也可造成正常组织损伤。分子靶向性脂质体也存在药物的定向输送和体内靶器官的吸收不好等问题。

综上，研究开发靶向药物，首要解决的问题就是纳米载体在运输过程中保持其稳定而不被破坏，普通的纳米粒或脂质体由于不具有主动靶向性(有些可能具有被动靶向性)，易被内皮系统清除，降低了利用率，还可能引起不必要的毒副反应。其次就是药物到达了靶细胞后，通过更有效的配体、更快速和直接的进入细胞发挥药效是研究的关键所在。

发明内容

本发明的目的之一在于提供用于制备带有特异性靶向载药载体的材料组合物，该组合物能够用于制备靶向性强的载药载体。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

用于制备带有靶向功能的纳米制剂的组合物，所述组合物包括靶向材料和基础纳米制剂材料，所述靶向材料为甘露糖和/或甘露糖衍生物。

进一步，所述甘露糖衍生物为甘露糖苷和/或甘露糖胺和/或甘露聚糖。

更进一步，所述甘露糖衍生物为甲基-D-甘露糖苷、1-α甲酰甲基-甘露吡喃糖苷、4-氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷、4-硝基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷、4-甲基伞形酮基-α-D-吡喃甘露糖苷、甘露糖-6-磷酸、氨基甲酰基-D-甘露糖。