[发明专利]一种水蛭肽及其应用

说明书

本发明提供一种水蛭肽及其应用，具体的，本发明公开了一种具有体外抑制巨噬细胞迁移活性的合成水蛭肽，其可应用于动脉粥样硬化的预防和发展。本发明首先从宽体金线蛭中制备得到水蛭酶解物HE，经进一步分析、测序，最终获得水蛭肽HE4‑1的氨基酸序列并进行人工合成，经试验验证，人工合成的水蛭肽同样具有抑制巨噬细胞迁移活性，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种水蛭肽及其应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

心脑血管疾病是全球范围内发病率、致死率和致残率第一位的疾病，严重威胁人类的生存和生活质量。WHO数据显示，全球每年约有1750万人死于心血管疾病。我国血管病中心发布的《中国心血管病报告2018》指出我国约有2.9亿心血管病患者，心血管病占疾病死亡构成的40％以上，是我国居民的首位死因，已成为我国重大公共卫生问题。动脉粥样硬化(AtherosclerosisAS)是心脑血管疾病发生发展的重要病理基础。AS发展可经历数十年，由其引发的心血管疾病在出现症状时一般已进入后期。实际上AS早期阶段脂质条纹的形成可见于儿童期，虽不造成临床症状，但由此可见该病的发生是一个缓慢发展的长期过程，而AS的早期防治也就变的尤为重要。

AS作为一种慢性疾病，其病因复杂，几十年的实验室及临床研究已对AS病理进程有了初步的了解。1980年Russell Ross提出的“炎症-损伤-反应”学说得到广泛支持和认可，与“脂质渗透学说”相辅相成，较完整的阐释了AS发生、发展的全过程。目前认为，在AS早期，多种危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、吸烟等，引起血管内皮细胞和单核细胞损伤，从而使两者细胞表面表达大量细胞粘附分子，血管内皮细胞上E选择素、P选择素及单核细胞上L选择素结合其配体介导单核细胞在血管内皮细胞上最初的滚动性粘附。血管内皮细胞释放趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，使其细胞膜上血管细胞粘附分子1(vascular cell adherent molecule-1，VCAM-1)、细胞间粘附分子1(intercellular adherent molecule-1，ICAM-1)活化，分别与白细胞表面的整合素结合，如极迟抗原4(very late antigen-4，VLA-4)和淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte function associated anti-gen-1，LFA-1)，引发牢固性粘附。一旦完成牢固性粘附，单核细胞便跨过血管内皮迁移入血管内膜。渗入内膜的单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，MCSF)作用下分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体，如CD36，大量吞噬脂质，继而转化为巨噬细胞源性泡沫细胞。同时，巨噬细胞也释放趋化因子，诱导中膜平滑肌细胞迁移入内膜，后者也可吞噬脂质，转化为平滑肌细胞源性泡沫细胞。泡沫细胞聚集于内膜，形成AS早期病变脂纹(fatty streak)。随着AS继续发展，T细胞表达γ干扰素(IFN-γ)、CD40活化巨噬细胞，活化的巨噬细胞进一步分泌细胞因子、生长因子促进平滑肌细胞的迁移和增殖。后者大量合成和分泌胶原纤维，覆盖在斑块表面，形成AS纤维斑块期。随着炎症持续存在，巨噬细胞释放基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP)降解胶原，另一方面释放NO，诱导泡沫细胞凋亡，从而促使AS进展为粥样斑块期。由于粥样斑块不稳定，易引起许多继发性病变，如血栓、斑块破裂、斑块内出血、动脉瘤等，导致心肌梗死、脑出血、脑梗死等严重心血管疾病发生。因此单核/巨噬细胞不仅是首先进入AS部位的免疫细胞，而且对AS斑块的形成、发展及转归均起着关键作用。