[发明专利]单碘取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的BODIPY化合物，尤其涉及一种单碘取代BODIPY化合物，及其制备方法和在制药中的应用。经试验，本发明的化合物通过发生光动力作用，起到显著的抑制肿瘤生长的作用；结果显示，所述的化合物具有良好的抗肿瘤活性，可进一步制备光动力治疗药物和新型的治疗恶性肿瘤药物，用于治疗皮肤癌、前列腺癌、口腔鳞癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌及食道癌等恶性肿瘤。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及新型单碘取代BODIPY化合物、制备方法和应用。具体涉及一种含单碘取代的BODIPY化合物，及其制备方法和在制药中的应用。

背景技术

据报道，恶性肿瘤已经成为严重危害人民生命健康的常见疾病。据不完全统计，2018年全球大约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远端转移，肿瘤细胞増长快、易变异，容易产生多药耐药，从而导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关。临床实践显示，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，寻找有效的肿瘤治疗干预方案一直是医药领域研究的重点。

光动力治疗是目前越来越受到重视的新型肿瘤治疗干预方案，与传统的肿瘤治疗方式相比，光动力治疗具有以下几点明显优势：可高度选择性的杀伤肿瘤；光动力可单独应用，或者联合化疗、手术治疗、放疗或者免疫治疗，对肿瘤进行协同治疗，治疗效果显著，创伤性很小，多次治疗不产生耐药性。有研究显示，目前在光动力抗肿瘤药物中，已经有多个光敏剂上市或进入临床研究，应用于皮肤癌、前列腺癌、口腔鳞癌、痤疮、宫颈癌、肺癌、肝癌、胃癌及食道癌的治疗中，尤其在皮肤癌的治疗中取得了显著的疗效。

20世纪70年代和80年代初期第一代光敏剂被开发，其典型代表是血卟啉 (HpD)的混合物，Dougherty等人将血卟啉的活性成分分离得到了卟吩姆钠 (Photofrin)，成为第一个被FDA批准的光敏剂；但实践显示，这些光敏剂存在以下严重的缺点：(1)在近红外波段的摩尔吸光系数(3000-5000)很低，因此需要很大的光剂量和光敏剂剂量来达到治疗效果；(2)代谢缓慢，注射光敏剂后避光时间高达4-6周，给病人带来严重的不便；(3)光敏剂成分复杂，没有明确的化学结构；(4)较差的肿瘤选择性和生物利用度；该些缺点严重限制了其在临床中的应用。

为了改善第一代光敏剂的缺点，在80年代末二代光敏剂被逐渐发展，主要分为以下几种类型：(1)艾拉及艾拉前药类，如5-氨基酮戊酸(ALA)和5-氨基酮戊酸甲酯(M-ALA)；(2)卟啉类，如海姆泊芬(Hemoporfin)；(3)二氢卟吩类，如二氢卟吩E6(Ce6)、光克洛(Photochlor)、塔拉泊芬(Talaporfin)、替莫泊芬(Temoporfin)和维替泊芬(Verteporfin)；(4)酞菁类，如磺酸铝酞菁 (AlPcS₄)和硅酞菁Pc4，这些典型光敏剂的化学结构在下式中示出。目前上市的光敏剂主要集中在二代光敏剂，但是这些光敏剂仍然各自存在不足之处，如，艾拉的水溶性太强，而且生成的原卟啉IX(PpIX)摩尔吸光系数较低；替莫泊芬由于疏水太强，在注射过程中可析出沉淀；维替泊芬在水溶液中产生严重的自聚集现象，因此在临床中用于脂质体的给药方式，但该种给药方式严重限制了其在临床中的应用范围，目前只应用于黄斑变性视网膜的治疗；塔拉泊芬和Ce6- 聚乙烯吡咯烷酮是基于卟啉结构的光敏剂，但是其高度的光漂白缺点严重降低了其光动力效果；鉴于现有二代光敏剂仍然有各种不尽人意之处，开发新型性能优良的光敏剂具有重要的基础研究意义和临床需求。