[发明专利]一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法

说明书

本发明提供了一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其制备方法。以N‑叔丁氧羰基‑D‑丙氨酸（化合物Ⅰ）(Ⅰ)与D‑脯氨酸苄酯（Ⅱ）发生缩合酰化反应得到中间体化合物Ⅲ，再脱Boc保护得到中间体化合物Ⅳ，中间体Ⅳ与2‑氧代‑4‑苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经加氢脱掉苄基得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）混合物，再经制备色谱分离得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）。

技术领域

本发明涉及原料药技术领域，具体而言，涉及一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法。

背景技术

构成生命体系的生物大分子的主要部分大多数是以一种对映体形式存在的。在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境，生物体的酶和细胞表面受体是手性的。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。

近年来手性药物的发展很快，各大制药公司正在研发的药物中，单旋体所占比例逐年上升。在已上市的药物中，1986年混旋体药物占到32%，单旋体药物只有25%，可是到了2005年，混旋体药物就只占8%，而单旋体药物则上升到58%。 手性药物已成为世界各国制药公司追求利润的新目标，它的市场份额逐年扩大，1990年手性药物的市场销售额只有180亿，到2005年已经到达了1720亿美元。在2006年全球十大畅销药物排行榜中，前四名均为单旋体手性药物。仅利普妥一种药物的年销售额就高达136 亿美元。

这样的例子在其他领域中也非常普遍。甲基多巴只有S型构型有降压作用，R构型无活性。多巴酚丁胺R-（-）-对映体对α1受体的激动作用强于S-（+）-对映体，而对β受体成拮抗作用，S-（+）-对映体对β受体成激动作用。S-（-）-异戊巴比妥是镇静药对中枢神经系统有抑制作用，而R-（+）-异戊巴比妥则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。静脉麻醉药氯胺酮S-（+）-构型有分离麻醉作用，而R-（-）-构型则可产生兴奋和精神紊乱。司来吉兰是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体，右旋体不但没有治疗作用，其代谢产物（+）-安非他明有中枢兴奋作用，因此临床上使用R-（-）-构型司来吉兰。

20世纪60年代，孕妇服用一种叫做“反应停”的药物导致 “海豹儿”的悲剧，“反应停——沙利度胺”具有左旋和右旋两种结构，左旋体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（右旋体）却具有致畸性。在“海豹儿”悲剧发生后，美国通过法案要求制药厂家必须向FDA提供足够的证据来证明药物“安全和有效”，被批准之后才能上市，进一步于1992年要求在新药研究中，将对映异构体药物当混合物加以审批。现在各国药政部门规定在申报手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对异构体并存对药物的药效和毒性无明显影响，才可以考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国食品药品监督管理局于2006年1月颁布法规，明确规定对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。

2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”。由于历史遗留原因，以前仿制药是没有对对映异构体存在过多的要求，也没有制药企业去关注或是研究对映异构体，现在用药标准提高，导致很多老品种都需要按照新的政策法规重新提交仿制药一致性评价意见。

马来酸依那普利（Enalapril maleate）化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，结构式如下，分子式为C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄,分子量为492.52，CAS号为76905-16-4。

。