[发明专利]胆酸-己基-三苯基溴化膦及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种胆酸‑己基‑三苯基溴化膦及其制备方法和应用。本发明首先公开了一种化学名称为胆酸‑己基‑三苯基溴化膦的化合物。本发明所述的胆酸‑己基‑三苯基溴化膦是将胆酸与三苯基膦分别与1,6己二胺两端的氨基端进行偶联得到的。本发明所述的胆酸‑己基‑三苯基溴化膦与胆酸相比，具有线粒体靶向性，而且具有优秀的抗肿瘤活性，其在低于胆酸1200倍的低剂量下仍然表现出了优于胆酸的抗肿瘤活性。本发明所述的胆酸‑己基‑三苯基溴化膦为胆酸衍生物作为抗肿瘤制剂在临床应用提供了一种新途径。

技术领域

本发明涉及一种三苯基溴化膦修饰胆酸而得到的化合物，还涉及三苯基溴化膦修饰的胆酸衍生物在制备抗肿瘤先导化合物中的应用，属于胆酸衍生物的制备及应用领域。

背景技术

药物治疗在肿瘤的治疗中占有重要的地位，近年来人们把目光投向了具有抗肿瘤活性的天然化合物，以寻求高效、低毒的抗肿瘤药物。胆汁酸(Bile acid,BA)是在肝脏中由酶氧化胆固醇产生，具有稳定的刚性甾体骨架和末端羧基的烷烃支链，是内源性甾体类化合物。胆汁酸可以通过与脂类物质形成混合胶束促进脂类物质的消化吸收，调节胆固醇代谢。胆汁酸在肠道中与摄入的脂类物质分开，然后返回肝脏，并在肠肝循环中得以重复使用。胆汁酸作为内原性天然产物因其优秀的生物利用度以及高度的器官特异性而被广泛用做药物载体，实现药物的肝靶向运输以及提高药物的生物利用度。胆汁酸及其衍生物具有抗肿瘤、抗菌、抗结核等广泛的生物活性，近年来研究表明胆汁酸及其衍生物可以通过诱导线粒体氧化应激、诱导细胞凋亡、细胞坏死等机制抑制肿瘤细胞的生长。合成的胆汁酸衍生物表现出对包括多形性胶质母细胞瘤、结肠癌、乳腺癌、T细胞白血病、前列腺癌、宫颈癌和肝细胞癌等肿瘤细胞的抑制作用。熊去氧胆酸(UDCA)已经确定为有效的细胞凋亡抑制剂。UDCA可预防结直肠腺瘤复发，目前处于III期临床试验阶段(Im,E.；Choi,S.-H.；Suh,H.；Choi,Y.H.；Yoo,Y.H.；Kim,N.D.Cancer Letters,2005,229,49–57.)。胆汁酸及其衍生物在抗癌剂的研究中显示出广阔的应用前景(Agarwal D.S.；Anantaraju,H.S.；Sriram,D.；Yogeeswari,P.；Nanjegowda,S.H.；Mallu,P.；Sakhuja,R.Steroids,2016,107,87-97.)。与其他胆汁酸不同的是，胆酸(Cholic acid,CA)上有三个羟基(C3，C7和C12)，是具有疏水凸面和亲水凹面的两亲性分子。这一结构特征使得胆酸比其他胆汁酸具有更高的水溶性和形成胶束的能力。此外，胆酸作为四种胆汁酸中含量最为丰富的一类胆汁酸，来源丰富、价格低廉，具有良好的应用前景。

众所周知，癌症治疗的主要问题是如何将抗肿瘤药物靶向运送到肿瘤器官或组织提高治疗效率，同时降低副作用。在肿瘤靶向配体中，以线粒体为作用靶点的化疗药物的研发成为近年来肿瘤治疗的热点。有文献报道，胆汁酸可以通过诱导细胞线粒体损伤导致肿瘤细胞凋亡，因此胆酸衍生物在线粒体靶向配体介导下可以实现靶向对肿瘤细胞的线粒体损伤，从而导致肿瘤细胞凋亡。线粒体是真核细胞的能量发电厂，在线粒体中可以通过氧化磷酸化、糖酵解两种途径产生三磷酸腺苷(ATP)来提供细胞生长所需要的能量。对维持细胞内环境的稳态来说，线粒体是不可缺少的细胞器，当线粒体发生损伤时，线粒体膜电位降低，一些膜间蛋白比如凋亡诱导因子(AIF)、细胞色素C等会从线粒体内流向细胞质，进一步诱导细胞发生凋亡。三苯基膦因其带有正电荷和脂溶性常被用做线粒体靶向配体(Lee,S.Y.；Cho,H.-J.Biomacromolecules,2019,20(2):835–845)。三苯基膦配体中的三个苯环增加了分子的表面积，从而形成离域的正电荷，通过线粒体膜电位的驱动，将药物聚集在线粒体基质内，达到线粒体靶向的作用。

本发明将三苯基溴化膦通过柔性链1,6-己二胺与胆酸相连，得到新型抗肿瘤先导化合物。胆酸分子在三苯基膦配体介导下通过柔性链在产生药效过程中采取合适的取向，使胆酸具有线粒体靶向性，并对荷S180肉瘤ICR小鼠表现出良好的抗肿瘤活性，为临床肿瘤治疗提供新的途径。

发明内容