[发明专利]一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，为解决现有帕博昔布中间体，尤其具有吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮骨架的化合物，6‑位氰基化反应成本高、产率低、会产生对人体和环境有害的氰根离子的问题，提供了一种此类化合物氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法。该方法使用无毒害的氰基化试剂六氰基亚铁酸钾(K₄[Fe(CN)₆])作为氰源，在双[2‑(二苯基膦基)苯基]醚氯化钯(PdCl₂(DPEPhos))的催化作用下，实现了高效的转化。本发明成本低，绿色环保，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法。

背景技术

帕博昔布(Palbociclib)是一种高效CDK4/6抑制剂，具有广谱抗癌活性，是全世界在CDK抑制剂领域首个重磅式新药。帕博昔布具有与之前抗肿瘤药机制完全不同的首个CDK4/6的高选择性抑制剂，除了晚期转移性乳腺癌，针对其他多种恶性肿瘤如淋巴癌、肺癌和黑色素瘤等都处在相应的临床实验阶段。

在帕博昔布的早期化学合成研究中，主要涉及其核心骨架吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物的合成及修饰，反应路线I中的化合物2、3和4均为涉及该骨架的重要中间体。化合物2可在六甲基二硅基氨基锂作用下与乙酸乙酯成环得到具有核心骨架吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物3，再与N-溴代丁二酰亚胺反应得到6-位溴代物4。

帕博昔布的成功将使吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物在药物化学研究中得到更多的应用。而此类化合物在6-位溴代后使其在该位置的修饰变化更为丰富，其中最常见的便是溴代位置的氰基化反应。因为芳基氰化物本身就存在于很多染料、除草剂、农用化学品、药物和天然产物中。在药物化学研究中，芳基氰化物更是可以转化为各类有生物活性的重要中间体。由于多种多样的药物分子设计的需要，简单的芳环氰基化方法已不能满足药物合成的需求，类似帕博昔布中间体这样特殊的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的氮杂芳环氰基化反应需要更多的方法学研究和探索。

吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是一类高度缺电子的杂环化合物，这类化合物与一般的芳环化合物或富电子的芳环化合物相比，通常的氰基化反应条件都很难实现。现有文献中，仅有少数研究涉及了类似结构的氰基化反应，都用了氰化亚铜(CuCN)作为氰基化试剂，反应温度都比较高。部分研究还尝试了用氰化四乙基铵实现氰基化反应，但是该试剂价格昂贵，且产率也不高。

中国专利文献上公开了“6-取代的吡啶并[2,3-D]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂”，其申请公布号为CN108191857A，该发明用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，在氰化亚铜作用下，能够在150℃的加热条件下以34％的产率得到氰基化产物，但是该方法所需反应温度较高，必需的过量氰化亚铜在高温下吸附大量产物，使得收率降低。

上述现有技术虽然能得到氰基化产物，但是产率很难提高，而且所用的氰源，氰化亚铜和氰化四乙基铵，在后处理过程中都会产生对人体和环境有害的氰根离子。所以寻找更为高效的催化体系和更加安全的氰源制备杂芳基氰化物非常重要。

发明内容

本发明为了克服现有帕博昔布中间体氰基化反应成本高、产率低、会产生对人体和环境有害的氰根离子的问题，提供了一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，廉价且绿色环保，反应条件更温和，产率更高，且反应后处理过程不会产生对人体和环境有害的氰根离子，对制药及相关领域的研究和工业化发展具有重要意义。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种帕博昔布中间体氰基化反应制备杂芳基氰化物的方法，按照以下化学反应方程式进行：