[发明专利]一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法

权利要求书

1.一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，所述依匹哌唑中间体为4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂，加入碱、配体、铜基催化剂，加热搅拌反应，TLC监测反应完全；待反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体用甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7，目标产物成盐析出，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐；其中碱为下列之一：氢氧化钾、磷酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪、铜基催化剂的投料物质的量比为1.0: 1.0~5.0：0.1~0.2；

所述铜基催化剂选自二价铜化合物；所述二价铜化合物为氰化铜、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜或三氟甲磺酸铜；

所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、N ,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉、2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。

2.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述溶剂优选为甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。

4.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述铜基催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜。

5.一种依匹哌唑中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮中间体

将7-羟基-1H-喹啉-2-酮与碳酸钾或碳酸钠在室温条件下于丙酮或N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min后，搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷，在30~50^oC条件下搅拌1~5小时；反应结束后加水淬灭，固体析出，抽滤、水洗，所得固体用甲醇重结晶，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮；

(2)制备制备依匹哌唑药物

按权利要求1-4任一所述方法制备得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，在反应瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂，在70℃条件下搅拌1~2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，搅拌反应，反应结束后旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体加入甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调节至1-7，依匹哌唑成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，得到依匹哌唑盐酸盐。

6.根据权利要求5所述的制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种；步骤2）中，加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后，搅拌反应的温度为0~150℃，搅拌反应的时间为1~24小时。