[发明专利]喹噁啉-1，4-二氧类化合物在抗弓形虫感染上的应用

说明书

本发明涉及喹噁啉‑1，4‑二氧类化合物在抗弓形虫感染上的应用，具体为一类新的喹噁啉‑1，4‑二氧化合物，尤其涉及其几何异构体及其药物上可接受的溶剂化物和/或水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于抗刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)感染方面的用途。通过实验证明，上述化合物具有保护弓形虫感染的细胞，抑制弓形虫复制、繁殖方面的功能，在抗弓形虫感染方面具有潜在的效果。

技术领域

本发明涉及一类新的喹噁啉-1，4-二氧化合物，尤其涉及其几何异构体及其药物上可接受 的溶剂化物和/或水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于抗刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)感染方面的用途。

背景技术

喹噁啉-1，4-二氧化合物(式I)最初就是开发作为抗菌药剂使用。在喹噁啉-1，4-二氧化合 物早期的研究中，其强烈、高效的体外抗猪痢疾密螺旋体(Treponemahyodysenteriae)活性 就受到人们的广泛关注。至今，该类化合物喹乙醇、卡巴氧等仍是抗击这类病原体的主要药 物。多年来，喹噁啉-1，4-二氧化合物仍受到人们的高度重视，有众多学者们不断对这类喹噁 啉类化合物进行着多种多样的结构修饰，但大多数的结构修饰都保留了喹噁啉-1，4-二氧化合 物的基本化学骨架。由此可见，喹噁啉-1，4-二氧化合物的基本化学骨架有着非常重要和不可 替代的功能。因此我们的研究也是以该基本化学骨架为基础进行的新的生物活性和用途的探 索。

目前，我国兽医临床上常用的喹噁啉-1，4-二氧化合物包括喹烯酮、乙酰甲喹、喹乙醇等。 乙酰甲喹(mequindox)和喹烯酮(quinocetone，QCT)都属于人工合成的喹噁啉1，4-二氧化 物类药物，均为中国农业科学院兰州畜牧兽药研究所研发的国家一类新兽药，主要用作一种 新型的喹噁啉类抗菌促生长剂，已在中国广泛应用于养殖业的动物促生长以提高动物饲料转 化率。但是该类药物应用于抗弓形虫的报道还未见到。

弓形虫(学名：Toxoplasma gondii)为孢子纲球虫目原虫，亦称为弓浆虫或弓虫，是弓形 虫属的寄生性生物。弓形虫是世界性分布的寄生性原虫，其中间宿主广泛，包括爬虫类、鱼 类、昆虫类、鸟类、哺乳类等动物和人；终宿主则仅有猫和猫科动物。弓形虫病(toxoplasmosis) 是一种弓形虫引起严重的人兽共患病。弓形虫感染孕早期妇女可导致流产、早产甚至死产， 亦可通过胎盘引起新生儿畸形和胎儿眼部并发症。对于免疫力缺乏或者低下的人群(如艾滋病 和肿瘤患者)，弓形虫可导致严重的临床症状(如弓形虫脑病)，甚至死亡。在免疫功能正常的 宿主体内，弓形虫往往形成慢性感染，引起不可逆的中枢神经系统和视力的损害。作为一种 机会致病性胞内寄生的原虫，弓形虫在宿主体内主要引起细胞免疫反应。

弓形虫病的治疗药物目前主要是磺胺类药物，其中磺胺嘧啶、磺胺甲氧嘧啶、磺胺甲基 异恶唑以及增效剂二甲氧苄氨嘧啶、三甲氧苄氨嘧啶使用较多。当前临床上已经产生了不同 程度的耐磺胺类药物弓形虫。另外，大环内酯类的抗生素如罗红霉素、螺旋霉素、阿奇霉素 和林可霉素类抗生素如氯林可霉素、美浓霉素也具有不同程度的防治弓形虫病效果。但上述 药物存在着治疗时间较长、很难彻底杀灭虫体，动物易复发，副作用较大等缺点。

本发明涉及的喹噁啉-1，4-二氧化合物属于喹噁啉类化合物，从化学结构上与市场上已有 的弓形虫病治疗药物都不同。并且已有研究表明磺胺类药物的化学结构与对氨苯甲酸(PABA) 类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌、弓形虫等生长 和繁殖受到抑制；大环内酯类抗生素是一类分子结构中具有12-16碳内酯环的抗菌药物的总 称，其作用机制是通过阻断病原体50s核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成。 而喹噁啉-1，4-二氧化合物的作用机制目前仍不清楚，已有的研究显示该类化合物能在病原体 内释放其母核上1，4-二氧基团，导致病原体细胞内产生大量自由基，病原体发生氧化应激反 应，氧化反应进一步致使病原体细胞内蛋白质和核酸等大分子物质的氧化而失去活性而产生 其生物活性。

发明内容