[发明专利]一种淫羊藿素衍生物的制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种淫羊藿素衍生物的制备方法和医药用途。本发明使用三羟基苯乙酮，氯甲基甲醚等初始原料将异戊烯基通过邻位重排连接到8位碳，随后再进行黄酮骨架的形成系列反应，最后脱水引入丙烯基团，从头合成一种淫羊藿素衍生物。本合成路线成本低廉、操作简单、回收率良好，宜于工业化生产。经过药理药效实验表明，本衍生物具有激活机体内源性干细胞药理学效用，达到修复血管、神经、内皮细胞和基质损伤性病理变化康复功能的效果，可制备组织损伤病理变化修复的药物，例如康复治疗勃起功能障碍病理变化的药物方面有良好前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体的涉及一种淫羊藿素衍生物及其制备方法和医药用途。

背景技术

危害人类健康的慢性病包括糖尿病、高血压病、肥胖、创伤等常见疾病引起的合并症主要是发生在重要实质性器官如心脑肾及生殖器组织血管、神经及基质病理生理变化，导致功能细胞凋亡、变性、坏死,发生退行性病理变化引起相关器官功能障碍。因此，探索组织损伤修复的病理生理学机制，探索能够防治这些病理生理变化的药物和方法对维护器官功能是目前重大挑战，本专利发明正是基于此。

黄酮醇类化合物普遍存在于植物中,因其具有广泛而有效的生物活性而倍受人们关注。作为其中重要的一员,淫羊藿素衍生物具有抗肿瘤、抗癌细胞增殖、抗骨质疏松、调节雌激素等广泛的生物活性。虽然可以通过水解淫羊藿苷来获取淫羊藿素衍生物,但淫羊藿苷在自然界含量较低,且分离纯化较为复杂。所以以合成的方式得到淫羊藿素衍生物是药物研究和工业生产的首选策略，其中黄酮醇骨架的构建和异戊烯基的引入至为关键。

而异戊烯基的引入则主要通过碱催化的苯酚与异戊烯基溴的反应、芳香有机锂试剂与异戊烯基溴的反应、路易斯酸催化下的苯酚与异戊烯醇的反应、芳香硼酸化合物(或芳香三氟化硼钾盐)与异戊烯基溴的Suzuki偶联反应、铱催化下的连续二烯与芳香底物的反应、苯酚的Mitsunobu反应-Claisen重排-烯烃复分解三步反应等方法来完成。

虽然CN200610165354公开了一种全合成的合成淫羊藿素衍生物的方法，但是其关键的异戊烯基的重排反应需要用到微波，产量低，副产物多，难以应用大批量生产。牟关敏等(有机化学杂志，2013 年,33卷,1298～1303页)报道了一种先合成黄酮骨架，再引入异戊烯基的路线，但是其重排反应需要用到昂贵的铕催化剂，不利于大规模工业化生产。

发明内容

针对以上缺点，本发明的第一个方面在于公开一种具有优异效果的修复阴茎海绵体平滑肌/胶原纤维比例失调，内皮细胞损伤神经病变而恢复勃起功能的人工合成的淫羊藿素衍生物，以下用代号YS10 表示。

本发明的另一方面为所述淫羊藿素衍生物YS10的从头合成方法。

本发明的再一方面为所述淫羊藿素衍生物YS10的医药用途。

下面论述本发明的第一个方面：本发明人发现一类淫羊藿素衍生物YS10具优异的激活机体内源性干细胞药理学效用,以及修复血管、神经、内皮细胞和基质损伤性病理变化康复功能的效果，譬如修复阴茎海绵体平滑肌/胶原纤维比例失调，内皮细胞损伤神经病变而康复勃起功能。而其修复阴茎海绵体病理变化而康复勃起功能的效果比已公开的脱水淫羊藿素显著优越。

本发明提供的一种淫羊藿素衍生物YS10或其药学上可接受的盐具有如下结构：

下面论述本发明的第二个目的：淫羊藿素衍生物YS10从头合成。在现有技术中，合成淫羊藿素衍生物在引入异戊烯基的工艺过程中存在异戊烯基的产率低，工艺复杂，催化剂昂贵，副化合物多的的缺点；本发明通过在形成黄酮骨架之前，将异戊烯基通过邻位重排连接到8 位，然后才进行黄酮骨架的形成系列反应，产率得到提高，避免了微波的使用，提供一种方法简便，工艺稳定，并宜于工业化生产的淫羊藿素衍生物的方法。包括如图1所示以下步骤：

(1)羟基保护：将2,4,6-三羟基苯乙酮溶于丙酮中，在碳酸盐催化剂作用下与氯甲基甲醚反应，得到产物I；