[发明专利]一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂及其合成方法

说明书

本发明为一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂及其合成方法，公开了一种通式I所示的苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，并进一步公开了所述通式Ⅰ的合成路线及各步骤的合成方法。本发明苯基哌嗪类化合物为靶向UBE2F的小分子抑制剂，对人源肿瘤细胞通过阻止细胞周期G2/M进程和诱导细胞凋亡，从而有效抑制肿瘤细胞生长。因此该化合物是一类新的、通过靶向UBE2F的特异性抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是化学药物合成及药理活性领域，具体涉及一种苯基哌嗪类靶向UBE2F的抗肿瘤小分子抑制剂及其合成方法。

背景技术

Neddylation通路是通过激活酶E1(NAE)，耦联酶E2(UBE2M和UBE2F)和连接酶E3的级联酶促反应，将类泛素分子NEDD8共价结合到底物蛋白分子上的一种蛋白翻译后修饰方式。Cullin-RING ligases(CRLs)是泛素连接酶E3最大的超家族，其活性依赖于Cullin分子的NEDD8修饰。研究表明，CRLs E3泛素连接酶的异常调节可导致细胞的异常增殖、基因组的不稳定性和肿瘤进展，且其过表达与多种肿瘤的不良预后相关。

UBE2M E2耦联酶催化调节Cullin1/2/3/4A/4B的NEDD8修饰，而UBE2F E2耦联酶特异性调控Cullin5的NEDD8修饰。CRL5 E3泛素连接酶可通过K11泛素链修饰促凋亡蛋白NOXA，从而促进NOXA降解；失活CRL5 E3泛素连接酶能促使NOXA积累，从而诱导肿瘤细胞发生NOXA依赖的凋亡。

肿瘤细胞中，常有Neddylation通路关键分子的异常活化。靶向Neddylation通路中的关键分子，是研发新型抗肿瘤药物的新方向。目前，MLN4924(又称Pevonedistat)作为NAE抑制剂，已经进入临床Ib-II阶段，表现出显著的抗肿瘤疗效。而由于其抑制整条Neddylation通路，不可避免地表现出较大的副作用。研究表明，CRL5 E3泛素连接酶活性与肺癌的发生发展密切相关。靶向UBE2F可以选择性抑制CRL5 E3泛素连接酶活性，诱导肺癌细胞发生凋亡，同时尽可能地减少化合物的副作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，该小分子抑制剂靶向UBE2F，可以选择性抑制CRL5 E3泛素连接酶活性，诱导肺癌细胞发生凋亡，同时尽可能地减少化合物的副作用。

本发明采用如下技术方案：一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，具有通式I的结构，或具有通式I的结构的盐：

其中X，Y选自羰基、磺酰基；

R₁选自甲基、苯基、乙烯基、2-萘基、吗啉基、吲哚基，N,N-二甲基、呋喃基、4-硝基苯基、4-甲基-苯基；

R₂选自呋喃基、苯基、5-N,N-二甲氨基萘基、4-甲基-苯基、乙烯基、2-萘基、甲基、2-吡啶基、2-吲哚基、N,N-二甲基、吗啉基、3-溴-苯基、4-硝基-苯基、苯乙烯基、2-吡啶-乙烯基、3-吡啶-乙烯基、4-吡啶-乙烯基、4-甲基-苯乙烯基、5-嘧啶乙烯基、5-甲基-呋喃乙烯基、4-硝基-苯乙烯基、2-萘基、3-吲哚基、2-氟-苯乙烯基、4-吡唑基-苯乙烯基、2-氯-苯乙烯基、3-氯-苯乙烯基、4-氟-3-氯-苯乙烯基、4-氟-苯乙烯基、3-三氟甲基-苯乙烯基、1,2-二甲基-3-吲哚乙烯基、5-甲基-3-吲哚乙烯基、6-溴-3-吲哚乙烯基、4-氰基-3-吲哚乙烯基、5-硝基-3-吲哚乙烯基、3-乙基吲哚、4-氮杂-3-吲哚乙烯基、5-氮杂吲哚乙烯基、6-氮杂吲哚乙烯基、7-氮杂吲哚乙烯基、6-甲氧基-3-吲哚乙烯基、7-甲氧基-3-吲哚乙烯基、1-苯基-3-吲哚乙烯基、7-氰基-3-吲哚乙烯基。

上述结构通过以下方案合成：

1)e的制备方法