[发明专利]抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物组合物及其共载脂质体的制备

说明书

本发明公开了一种抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物的组合及其共载脂质体的制备方法，利用原花青素等与沙利度胺类分子间的非共价相互作用，大大提高了沙利度胺的水溶性，同时降低了沙利度胺的水解速率，提高了沙利度胺在水相中的稳定性。抗氧化剂原花青素或其类似物和沙利度胺类药物共载脂质体，由抗氧化剂、药物、磷脂、胆固醇类化合物、表面活性剂和水相介质组成。

技术领域

本发明涉及药物组合及其脂质体类药物制剂技术领域，特别涉及一种抗氧化剂原花青素或其类似物与沙利度胺类药物的组合及其共载脂质体的制备方法。

背景技术

沙利度胺(thalidomide，THD)是德国葛兰泰公司二十世纪五十年代推出的一款镇静剂，为谷氨酸衍生物，其早期由于可以显著抑制孕妇妊娠反应而风靡全球，但由于其强致畸作用于20世纪60年代初被撤出市场。随后，由于沙利度胺在多种原因不明的、难治性疾病、艾滋病及其相关疾病中所取得的疗效，以及由抗血管生成活性衍生而来的治疗肿瘤的可能，再次引起了学者们的注意。目前研究来看，其作用机制有：①镇静止痛。②免疫调节及抗炎作用。③抑制血管生成及抗肿瘤作用。

沙利度胺水相中溶解度约为50μg/mL(pH＝5.0条件下，参考文献：AAPSPharmSciTech, Vol.13,No.1,March2012)，微溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、冰醋酸等，几乎不溶于乙醚、氯仿、苯，因此，限定了其给药形式主要为片剂，生物利用度低，毒副作用大。

脂质体是一种利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，其在囊泡内水相及双分子膜内均可以包裹多种性质的药物分子，同时，在应用的基础研究方面，脂质体在肿瘤耐药性治疗、克服生物屏障、装载生物药物等领域显示出较好的发展前景。中国专利《一种沙利度胺脂质体纳米制剂及其制备方法》(申请号201610586554.3)公开了一种沙利度胺脂质体纳米制剂的制备方法，指出制备得到的沙利度胺脂质体纳米制剂能够提高沙利度胺的生物利用度，同时由于具有被动或主动靶向性，在发挥抗肿瘤的作用时，能够降低对机体的毒副作用，发挥更好的抗肿瘤效果。此专利中提到沙利度胺脂质体纳米制剂的制备方法，但并未给出沙利度胺药物包封率等实验结果，同时，也并未考虑到沙利度胺在生理盐水中的水解问题。

原花青素(PC)，是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮混合物，其低聚物-低聚原花青素(OPC)是目前国际上公认的清除人体内自由基有效的天然抗氧化剂。实验证明，低聚原花青素OPC的抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液浓度，代谢半衰期达7小时之久。

近代研究发现，原花青素具有抗氧化、抗血栓形成、调节血管细胞功能、降低血小板凝聚、抗炎、抗微生物、减轻缺血再灌注损伤、减缓早老性痴呆和帕金森病发展进程等作用，其具有安全低毒、高效、高生物利用率等优势，在食品添加剂、保健品、药物、化妆品等领域得到了广泛的研究。然而，原花青素虽然水溶性较好，但稳定性较差，易受外界条件影响，如易氧化，对光、温度、pH值敏感等，使其应用收到了限制。目前，已有将原花青素制成软胶囊，或通过在胶囊壳中加入色素和遮蔽剂的方法增加其稳定性，或者通过制剂学方法将其制成药物中间体，如微囊、微乳、脂质体、包合物等增加其稳定性。

为了保持具有生物活性的R构型的沙利度胺，Suedee等提出利用分子印迹聚合物(MIP)来维持其构型稳定性(Process Biochemistry 50(2015)2035–2050)，其研究中提出利用沙利度胺分子与甲基丙烯酸以及乙烯基吡咯烷酮间的氢键相互作用制备构型特异性的MIP。此研究提示，沙利度胺与富含氢键受体和氢键给体的分子间有较强的氢键相互作用，因此，沙利度胺与原花青素分子间可能由于氢键相互作用等非共价相互作用而形成稳定的超分子体系。同时，两种成分的联合应用，可能起到协同效应；而利用脂质体制剂技术，可以进一步提高沙利度胺及原花青素的生物利用度，降低沙利度胺的毒性。

发明内容