[发明专利]具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提出一种具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物的结构式如下：该化合物具有优良的抗癌和抗肿瘤的效果。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，尤其是涉及具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是导致人类非正常死亡的主要病因之一，是全球亟待攻克的世界性医药学难题。抗癌药物的设计与合成一直都是医药领域的热点，经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。铂类药物在肿瘤化疗领域占据重要位置，其作用机制是通过干扰肿瘤细胞DNA复制和转录，从而干扰细胞正常的生理功能，进而诱导肿瘤细胞凋亡，最终产生抗肿瘤效果。但是，伴随着该类药物在临床的广泛应用，其严重的毒副作用及耐药性等问题成为了铂类药物临床治疗过程中的主要障碍。通过检索历史文献发现，四价铂类药物作为二价铂类药物前药，与其母体药物相比具有毒副作用低，克服二价铂药物耐药性等优势。同时，在铂类药物体系中引入其他具有DNA损伤机制的片段可有效改善其药效，克服已有耐药性问题，是新型铂类药物开发的有效途径。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物具有优良的抗癌和抗肿瘤的效果。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种具有抗癌活性的不对称单取代萘酰亚胺四价铂类化合物，具有以下结构式(1)：

其中，为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP或

R³为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基或十六烷撑基；

R⁴为Cl、Br或OH；

R⁵在萘酰亚胺结构的2位、3位或4位，为氨基、硝基、氢、溴、二甲氨基、甲氧基或乙酰氨基。

上述具抗癌活性的不对称单取代萘酰亚胺四价铂类化合物的制备方法如下：

通式为1的不对称单取代萘酰亚胺四价铂化合物的反应式如下：

啊其中，化合物4、化合物5、TBTU、三乙胺的投料摩尔比为1：(1.0-1.3)： (1.0-1.3)：(1.0-1.3)，化合物4和DMF的投料关系为1g：(30-80mL)。

进一步的，通式为1的不对称的单取代萘酰亚胺修饰四价铂化合物的制备方法为：反应容器中加入TBTU及萘酰亚胺衍生物5(即化合物5)，用氮气置换体系中的空气，加入干燥的DMF，室温条件下搅拌反应约10min，再向反应体系中加入经过干燥处理的三乙胺，室温条件下搅拌反应约10min，最后向上述反应体系中加入四价铂化合物4(即化合物4)，再一次用N₂置换烧瓶内的空气并将反应体系置于25-120℃避光反应12-72h，减压除去溶剂，柱层析得通式为1的不对称的单取代萘酰亚胺修饰四价铂化合物。

进一步的，所述化合物4中的R⁴为Cl、Br或OH，其通式分别为：

具体地，化合物4a的反应式如下：