[发明专利]以聚缩醛为主链的刷状聚合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种以聚缩醛为主链的刷状聚合物及其合成方法和应用，其合成包括：1）制备PHF；2）PHF与ε‑己内酯开环聚合，合成接枝聚合物PHF‑g‑PCL；3）以PHF‑g‑PCL开环丁二酸酐得到侧链带有羧基的聚合物PHF‑g‑PCL‑COOH；4）PHF‑g‑PCL‑COOH与PEG‑NH₂脱水缩合得到所述以聚缩醛为主链的刷状聚合物PHF‑g‑(PCL‑PEG)，进而构建其棒状载药胶束。本发明制备的刷状聚合物可以用于构筑棒状纳米胶束，其载药胶束具有较好的释药性和增强的细胞吞噬能力。

技术领域

本发明属于生物医药技术、纳米医药及新材料领域，具体涉及以聚缩醛为主链的刷状聚合物的合成及其自组装及应用于制备对肺癌细胞具有增强细胞内吞特性的智能棒状载药胶束的用途。

背景技术

传统化疗药物在肿瘤的治疗上取得很大成功，但有很多局限性限制了其临床疗效的进一步提高，如严重的毒副作用、选择性差、肿瘤细胞易对具产生耐药性等。智能纳米药物载体利用肿瘤组织的高渗透和长滞留效应(EPR效应)，不仅能够延长载体体内循环时间，还可使药物高效运输到指定部位，有效提高药物疗效，减少正常组织器官损伤。智能纳米药物载体系统主要是基于肿瘤组织与人体正常组织的微环境差异，如肿瘤组织具有乏氧、酸性pH值、温度稍高、有大量生长因子及水解蛋白酶等特点。

亲水性酸可降解的聚合物，聚(1-羟甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛)(PHF)，可以通过多糖的彻底侧向切割获得。同时该聚合物也被证明是非生物反应性的、无毒的和完全降解的(Biomacromolecules，2005，6(5)，2659-2670)。在药物传递过程中，由于缩醛基团的pH响应性，含有PHF的智能纳米载体能在细胞外基质微环境(pH值7-7.5)中保持稳定，而当其被细胞内吞后，在细胞内囊泡室的酸性环境中则变得不稳定。

用于获取各种形貌颗粒的合成方法取得的巨大进步，为评估颗粒形貌在药物传递的各种重要生物过程中的影响铺平了道路。Shrinivas Venkataraman等综合评价了当前已有的不同形貌的纳米结构对药物运输中重要生物过程的影响，发现细长颗粒具有优于球状粒子的固有优势：可以延长血液循环时间；能特定分布在肿瘤部位；并通过形貌对吞噬作用的影响避免过早被清除(Advanced Drug Delivery Reviews，2011，63(14-15)，1228-1246)。苏州大学功能纳米与软物质研究院张秀娟课题组也发现与纳米球相比，纳米棒表现出更高的体外和体内抗癌功效(Chemical Communications，2013，49(93)，10989-10991)。Stephanie E.A.Gratton等发现棒状颗粒在内化速率方面具有明显的优势，而且内化动力学不仅取决于有效的棒状长径比，也和粒子的绝对大小或体积有关(Proceedings of theNational Academy of Sciences，2008，105(33)，11613-11618)。

发明内容

已有不少pH响应型的刷状聚合物被报道，但大多数情况下pH可断裂的基团都存在于侧链中，极少有主链可断链的刷状聚合物。因此，本发明提出了一种主链酸可降解的刷状聚合物，PHF-g-(PCL-PEG)。以该刷状聚合物构筑的棒状载药胶束可以用来包封和运输疏水药物阿霉素(DOX)。当载药胶束到达溶酶体酸性环境时，由于聚缩醛主链在酸性条件下的水解，胶束解体，实现了DOX的加速释放。此外，棒状形貌显著增强了细胞对载药胶束的摄取能力。本发明胶束的构建为实现“pH刺激-响应、增强细胞内吞”的新途径。本发明制备的刷状聚合物可以用于构筑棒状胶束，具有较好的释药性，较低的细胞毒性和增强的细胞吞噬性。

本发明提出了一种以聚缩醛为主链的刷状聚合物PHF-g-(PCL-PEG)，其特点是所述刷状聚合物的结构式如式(1)所示，