[发明专利]CARM1小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种CARM1小分子抑制剂及其应用。该小分子抑制剂能够有效抑制前列腺癌细胞增殖。本发明提供的CARM1小分子抑制剂对正常细胞毒性低，并对CARM1介导的组蛋白H3R17me2a修饰及其下游靶基因PSA的表达有显著地抑制作用，因此能够有效抑制肿瘤细胞增殖，从而有望将其开发成新的抗肿瘤药物。对前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、急慢性白血病、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌具有体内外的治疗作用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及CARM1抑制剂，具体涉及一种CARM1小分子抑制剂及其应用。

技术背景

根据2018年全球癌症统计结果显示每年有超过1800万新增癌症病例，其中前列腺癌在所有男性癌症中发病率排名第二位，严重危害男性健康和生命。前列腺癌的早期治疗手段包括手术切除、放射疗法和内分泌疗法等，但是大多数患者最终会出现复发，发展为去势抵抗性前列腺癌。因此，开发低毒、高效和高特异性的新型抗肿瘤药物成为当前科学家们的重点研究方向。

共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1(coactivator-associated argininemethyltransferase 1,CARM1)也叫精氨酸甲基转移酶4(Protein ArginineMethyltransferase4,PRMT4)是精氨酸甲基转移酶家族的重要成员之一。CARM1在细胞核与细胞质中均有分布，可以催化组蛋白H3第2、17和26位精氨酸发生非对称性双甲基化修饰，此外还有多种非组蛋白底物。CARM1参与了转录调控、RNA加工、自噬和细胞凋亡等多种生物学过程。多项研究表明CARM1的失调是多种癌症发生的原因之一，其高表达与预后不良和低生存率相关。因此，CARM1已被成为重要的癌症治疗靶点。在过去十年中，研究报道了一些CARM1的小分子抑制剂，然而较低的细胞活性以及较差的特异性使得这些小分子杀伤癌细胞的效果不甚理想。因此研究开发一种全新结构的，具有良好特异性的天然产物小分子化合物，通过抑制CARM1的活性达到杀伤癌细胞的效果，从而开发出新的抗癌药物具有重要的现实意义和经济价值。

发明内容

本发明的目的在于提供两种互为对映体的CARM1小分子抑制剂(1a,1b)，其中小分子抑制剂1b具有能够抑制前列腺癌细胞增殖的功能。

本发明的另一目的在于提供上述CARM1小分子抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的又一目的在于提供一种抗肿瘤药物组合物。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

两种CARM1小分子抑制剂(1a,1b)，所述抑制剂为具有下述化学结构的化合物：

本发明同时要求保护上述的CARM1小分子抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述的肿瘤为前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、急慢性白血病、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌中的任意一种。

本发明开发的全新结构的CARM1小分子抑制剂主要通过抑制CARM1甲基转移酶活性，降低整体组蛋白H3R17甲基化修饰水平，抑制prostate-specific antigen(PSA)基因的表达，从而能有效地抑制肿瘤细胞增殖的效果。因此，本发明能够在制备抗肿瘤的药物中应用。

本发明同时要求保护一种抗肿瘤药物组合物，该抗肿瘤药物组合物的活性成分包含上述的CARM1小分子抑制剂。优选的，该抗肿瘤药物组合物还包括药学上能接受的载体或辅料。

本发明所述CARM1小分子抑制剂可以单独或与一种以上可接受的载体组合剂制成制剂给药。例如，溶剂、稀释剂等。可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等；也可以注射型给药，如冻干粉针剂。本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法制备。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有以下列优点：