[发明专利]一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种具有肿瘤靶向Pt(IV)配合物的制备方法，其特征在于，化学结构为式I或式II所示：

Z为Cl^-或

制备包括以下步骤：

(1)以三氯胺铂酸钾为原料，溶于适量的纯化水中，分别加入碘化钾和环己胺，水浴45℃～60℃，反应3～7h，抽滤，所得滤饼用纯化水润洗2～3次，甲醇润洗1～2次，60℃～80℃干燥，得I/Cl中间体；

(2)将步骤(1)中制备所得的I/Cl中间体加入适量的纯化水溶于烧杯中，水浴45℃～60℃，均匀搅拌；称取适量的AgNO₃溶于纯化水，缓慢滴加于烧杯中，继续反应约1～4h；反应结束后，抽滤除去AgI、AgCl沉淀，收集滤液；

(3)将步骤(2)中的滤液收集，加热至45℃～70℃，称取Z加入溶液中，均匀搅拌反应1～4h，制得以氨基和环己胺为不对称的载体基团的Pt(II)配合物，产物使用纯化水润洗2～3次，甲醇润洗1～2次，60℃～80℃干燥；

其中Z为Cl^-、

(4)将步骤(3)制备的Pt(II)配合物溶于适量的纯化水中，45℃～65℃水浴均匀搅拌，量取适量的H₂O₂缓慢滴加至该反应体系中，均匀搅拌反应2～5h，抽滤，收集滤液，蒸发浓缩除去水溶液，所得产物水洗2～3次，甲醇润洗1～2次，45℃～60℃干燥，制得轴向含有两个羟基的Pt(IV)配合物前体；

其中Z为Cl^-、

(5)以生物素为原料，溶于适量的DMF溶剂中，分别加入N-羟基琥珀酰亚胺和碳化二亚胺盐酸，在室温条件下，均匀搅拌过夜，反应结束后，将反应混合液缓慢滴入冰水中，则有大量的白色固体析出，制得生物素琥珀酰亚胺酯；抽滤，甲醇润洗2次，真空干燥；

(6)将步骤(4)制备的含有两个羟基的Pt(IV)配合物前体溶于适量的DMSO中，置于100mL圆底烧瓶中；称取步骤(5)中制备的生物素琥珀酰亚胺酯加入上述反应液中，水浴60℃，反应过夜，反应结束后，抽滤除去反应液中少量未溶的固体，收集滤液；将滤液使用体积比为1:1的乙醚与甲醇重结晶析出产物，抽滤，母液润洗2～3次，真空干燥，制得轴上含有一羟基和单取代生物素靶向配体的Pt(IV)配合物式I；

其中Z为Cl^-或

(7)将步骤(3)制备的Pt(II)配合物溶于适量的纯化水中，称取N-氯代丁二酰亚胺溶于纯化水中，缓慢滴加至该反应体系中，室温避光均匀搅拌过夜；反应完毕，抽滤，收集滤液，减压蒸发浓缩，分别用乙醇、乙醚润洗产物2～3次，制得轴向含有羟基和氯的Pt(IV)配合物前体；

其中Z为Cl^-、

(8)将步骤(7)制备的轴向上含有羟基和氯的Pt(IV)配合物前体溶于DMF溶剂，且加入缩合剂TBTU和三乙胺，水浴40℃～60℃，均匀搅拌；随后，称取生物素加入上述反应体系中，继续反应过夜；反应结束后，抽滤，除去反应液中少量的未溶固体，收集滤液；将反应液分别加入适量的CH₂Cl₂和纯化水进行萃取2～3次除去反应液中的缩合剂，收集有机相液体，蒸发浓缩除去有机溶剂，产物使用体积比为1:1的乙醚与甲醇重结晶析出产物，母液润洗2～3次，真空干燥，制得轴上含有氯和单取代生物素靶向配体的Pt(IV)配合物式II；

其中Z为Cl^-、

2.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向的Pt(IV)配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中三氯胺铂酸钾、环己胺和碘化钾的摩尔比为1:1:1。

3.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向的Pt(IV)配合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中I/Cl中间体与AgNO₃的摩尔比为1:2。

4.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤靶向的Pt(IV)配合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中Pt(II)配合物与H₂O₂的摩尔比为1:1。