[发明专利]大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途

说明书

本发明涉及大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途。具体而言，本发明涉及一类大根香叶类化合物，其制备方法，及以该类化合物为活性成分的药物组合物在制备VEGF(血管内皮生长因子)诱导的人脐带内分泌(HUVEC)增殖选择性抑制剂中和视网膜病变等抗血管生成相关疾病的低毒性药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化合物和药物技术领域。具体而言，涉及一类大根香叶类化合物，其制备方法以及该类化合物和其药物组合物在制备VEGF(血管内皮生长因子)诱导的人脐带内皮细胞分泌(HUVEC)增殖选择性抑制剂中和视网膜病变等抗血管生成相关疾病的低毒性药物中的应用。

背景技术

视网膜病变(retinopathy)分类较多，比较复杂，常见的有视网膜脱离、黄斑病变、眼外伤、糖尿病性视网膜病变、眼内炎、球内异物、先天性眼病，如新生儿视网膜病变(ROP)、眼内寄生虫，以最常见的视网膜脱离为例。

糖尿病视网膜病变是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一，过去人们曾用一般血管扩张药、维生素等药物进行支持疗法，但效果不确切。目前已成为四大致盲眼病之一，且情况还在进一步恶化之中。因此，严峻的形势赋予了医药工作者责无旁贷的使命--寻找新型高效低副作用低毒性的抗血管生成剂，尤其是能够选择性治疗肥胖和糖尿病性视网膜病的新制剂。

VEGF诱导内皮细胞分泌参与调节一些与炎症相关的生理过程，与多种癌症发生和恶性化有关，如炎症反应，以及肿瘤细胞增殖、侵染、转移、新生血管增殖等，是恶性肿瘤治疗的重要靶点。目前发现的VEGF受体有5种：VEGFR1(Flt1)，VEGFR2(KDR/Klk1)，VEGFR3(Flt4)，NP1和NP2。Flt1，KDR，Flt4均是受体酪氨酸蛋白激酶(receptor tyrcsine kinase，PTK)。VEGFR2是最普遍表达的一种

VEGF介导的血管生成途径的调节被认为是与血管生成过度活跃相关的疾病的药物发现计划中的重要目标。几种VEGF信号通路抑制剂在市场上用于治疗癌症或在临床试验。除了用作抗癌药物之外，已经提出VEGF途径抑制剂作为肥胖和糖尿病性视网膜病的潜在治疗剂。

靶向VEGF途径的新型抗血管生成剂，特别是用于治疗糖尿病性视网膜病变，需要长期用药。要求治疗剂有最小的细胞毒性或无细胞毒性，以避免对正常细胞的副作用。

作用在VEGF诱导内皮细胞分泌机制通路上的主要抑制剂有两种类型：抗体类和小分子类。

单克隆抗体类：研究显示批准用于治疗转移性结肠癌患者的药物贝伐单抗(Bevacizumab，一种单克隆抗VEGF-A抗体)可以缩小肿瘤大小，并且还可以增加催乳素水平。被用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤的临床试验。

氮杂环小分子类：N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-(M475271)是新的苯胺基喹唑啉衍生物，其显示出抑制体内肿瘤生长。虽然M475271是在临床抗肿瘤实验研究中被发现具有针对细胞迁移作用的分子，但它是作为酪氨酸激酶抑制剂开发的。是非特异性或非选择性的抑制剂，影响多个免疫靶点，毒性大，其临床应用价值受到极大的限制。因此，研究开发新一代具有高度VEGF诱导内皮细胞分泌通路专一性的抑制剂具有重要的现实意义。

大根香叶内酯主要存在于菊科蒿属的[10+5]环型倍半萜，且在活性方面主要是心血管和肿瘤领域。目前，尚未有其治疗糖尿病药物中的应用的报道。

我们制备了新的大根香叶内酯衍生物，具有新的抗血管生成特性而没有明显的细胞毒性。是一类具有增强的抗血管生成活性和最小细胞毒性的新化合物。该结构有效地抑制了糖尿病性视网膜病变中的透明血管形成。

研究发现表明该化合物作为抗血管生成的发展的先导结构的潜力，具有新功能的药物和作为阐明与血管生成相关的新生物学机制的探针。

发明内容