[发明专利]8位取代-3;4;7;8-四氢-2H-氧代辛-2-酮八元环的合成方法

说明书

本发明公开了8位取代‑3，4，7，8‑四氢‑2H‑氧代辛‑2‑酮八元环的合成方法，首先是醛或酮发生格氏反应得到烯丙醇类化合物；再与2‑(叔丁基磺酰基)乙酸发生缩合反应，得到叔丁砜基乙酸烯丙酯类化合物；之后在Grubbs第二代催化剂的作用下发生烯烃交叉复分解反应，得到甲氧羰基叔丁砜乙酸酯类化合物；接着在催化剂醋酸钯和配体三苯基膦的作用下，以无水N，N‑二甲基甲酰胺作溶剂，发生分子内反应，得到3‑叔丁砜基8位取代‑3，4，7，8‑四氢‑2H‑氧代辛‑2‑酮八元环内酯化合物；最后在钠汞齐和醋酸反应液中，并用乙醇做溶剂条件下，脱去叔丁砜基，得到8位取代‑3，4，7，8‑四氢‑2H‑氧代辛‑2‑酮八元环内酯化合物。该方法产率高，分子内钯催化合成各类取代的八元环内酯时，反应浓度无需非常稀的溶液，工艺条件简单，具有普适性。

技术领域

本发明涉及八元环骨架化合物的制备方法，特别涉及8位取代-3，4，7，8-四氢-2H-氧代辛-2-酮八元环的合成方法。

背景技术

八元环骨架化合物广泛存在于海洋微生物和植物中，绝大多数提取得到的八元环化合物具有一定的药理活性。据研究发现，从海洋海洋链霉菌提取出的八元环骨架天然产物对多种癌细胞具有一定的细胞毒性。此外，海红树土壤的海洋放线菌中提取的八元环天然产物对人体DNA拓扑异构酶具有生物活性。随着各种二倍半萜类化合物蛇孢菌素被提取出来，科学家发现八元环天然产物ophiobolin A对黑色素瘤、胶质细胞瘤、直肠癌细胞具有一定的细胞毒性，也可作CaM抑制剂用于杀菌除虫等防治研究。近年来，人类越来越关注对人体健康安全有益的天然产物，因此含八元环骨架的化合物成为科研工作者的研究热点。

现有技术中含有顺式双键八元环内酯化合物的合成方法有如下：

1、内酯化反应：内酯化反应是一类较为常见的有机化学反应，是羟基跟同一分子的羧酸集团在缩合试剂的作用下发生脱水反应并生成八元环内酯的反应。八元环的内酯化反应，在所有的内酯化反应中是最慢的，比六元环的内酯化反应要慢20000倍(JACS，1977，99，2591)，并且反应的浓度要求很低，一般情况在0.001M左右。并且，合成目标产物的过程中还会伴有分子间内酯化反应的副产物。在此反应中，需要制备含有顺式双键的底物，通常下，此底物的制备需要多步反应，并且比较困难。内酯化反应式如下：

2、关环复分解反应(RCM)：烯烃复分解反应，是指在含有贵金属的烯烃交叉偶联催化剂催化下碳碳双键或碳碳叁键切断并重组的有机化学反应过程，是目前比较常用的一种碳骨架改造手段。可以利用目标产物中的两个双键，从而使用Hoveyda-Grubbs第二代催化剂进行关环复分解反应来得到产物。但是该反应在合成含有顺式双键8元环化合物的时候有重大缺陷，在没有导向基团或者并环的存在下，是不能得到高于20％的收率的，这主要是由于八元环的高度环张力所导致的，同时还有有如下等缺点：容易产生大量的16元环二聚物或者多聚体；而且需要在高稀浓度(10-3M-10-5M)下反应；并且贵金属，如钌，铑等，非常困难的从产物中完全除去。关环复分解反应的反应式如下：

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种产率高、普适性广、反应条件简单的8位取代-3，4，7，8-四氢-2H-氧代辛-2-酮八元环的合成方法。

技术方案：本发明提供8位取代-3，4，7，8-四氢-2H-氧代辛-2-酮八元环的合成方法，包括如下步骤：

(1)醛或酮发生格氏反应得到烯丙醇类化合物；

(2)将烯丙醇类化合物与2-(叔丁基磺酰基)乙酸发生缩合反应，得到叔丁砜基乙酸烯丙酯类化合物；

(3)叔丁砜基乙酸烯丙酯类化合物在Grubbs第二代催化剂的作用下发生烯烃交叉复分解反应，得到甲氧羰基叔丁砜乙酸酯类化合物；