[发明专利]一种抗类风湿性关节炎多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种抗类风湿性关节炎多肽及其应用，多肽包括两段功能序列，其中一段用于靶向阻断血管新生，另一段用于抑制血管新生部位的炎症反应，在抑制血管新生的同时抑制炎症，从而抑制类风湿性关节炎的发生和发展。通过聚乙二醇的修饰可以增加体内半衰期，降低免疫原性，同时还可以增加多肽药物的水溶性，进一步提高药效。通过增加各种药物制剂辅料将多肽类药物制备成多种给药途径的抗类风湿性关节炎药物，便于疾病的治疗方案的指定，减少毒副作用，有利于药物的临床应用。

技术领域

本发明涉及多肽药物技术领域，特别涉及一种抗类风湿性关节炎多肽及其应用。

背景技术

多肽是由一种或多种氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，通常由10～100个氨基酸分子脱水缩合而成，它们的分子量<10000Da。多肽是蛋白质发挥作用的活性基团，是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质，参与调控各种生理功能，因而在临床应用上具有非常重要的开发价值。

活性多肽的来源分为天然活性多肽、基于天然产物的人工修饰多肽以及人工合成的活性多肽。天然多肽的来源十分广泛，可分为动物生物活性多肽和植物多肽。随着科技的发展，天然多肽已经不是唯一的多肽来源，取而代之的是基因重组多肽和化学合成的多肽。

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。

生物制剂目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。几种生物制剂在类风湿关节炎中的应用：①TNF-α嵌合性单克隆抗体，临床试验已证明对甲氨蝶呤(MTX)等治疗无效的类风湿关节炎患者用Infliximab可取得满意疗效。近年来强调早期应用的效果更好。用法静点，3mg/kg，分别于0,2,6周注射一次，以后每8周静注一次，通常使用3～6次为1个疗程。需与MTX联合应用，抑制抗抗体的产生。②人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白，Etanercept及人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白治疗类风湿关节炎和AS疗效肯定，耐受性好。③阿达木单抗是针对TNF-α的全人源化的单克隆抗体，推荐的治疗剂量为40mg，每2周1次，皮下注射。④IL-6受体拮抗剂，主要用于中重度RA，对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4～10mg/kg，静脉输注，每4周给药1次。⑤抗CD20单抗治疗类风湿关节炎取得了较满意的疗效，也可与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合用药。

单抗类抗靶向疗法虽然解决了靶向性的问题，但其蛋白分子量大，免疫原性高，易产生过敏及免疫交叉反应，且由于研发成本高，研发难度大，产能有限等原因导致其售价高昂，普通癌症患者很难普及使用，同时单抗类药物存在剂型比较单一，给药方式多为静脉注射或滴注，无法口服等问题，使得药物应用十分不便。

受技术条件的制约，多数抗类风湿性关节炎肽类药物的半衰期较短，但抗类风湿性关节炎多肽具有其独特的优势:与小分子化学药物相比，对类风湿性关节炎具有更高的亲和力和更强的特异性，并且不良反应低，还可以增加类风湿性关节炎对其他治疗方法的敏感度；与抗体相比，由于它们体积微小，因此更容易渗透到组织中；可以化学合成，并且可以运用多种手段进行化学修饰，有助于设计和研究新型活性多肽。

新型抗类风湿性关节炎活性多肽具有高亲和力、强特异性、低不良反应的特点，此外大多数还具选择性靶向炎症患处的性质，因而在临床应用上具有非常重要的开发价值，作为抗类风湿性关节炎化合物具有较好的前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题：针对目前单抗类药物和化疗类药物在治疗肿瘤中存在的诸多缺点，本发明提供一种抗类风湿性关节炎多肽及在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供以下的技术方案：