[发明专利]抗肿瘤和抗肿瘤转移的双pH敏感聚合物-药物偶联物混合胶束组合物

说明书

本发明提供双pH敏感的聚(2‑烷基‑2‑噁唑啉)‑疏水链‑抗肿瘤药物/抗转移药物偶联物的制备方法、其混合胶束组合物及其用途。以酸敏感的化学键为连接臂，将聚(2‑烷基‑2‑噁唑啉)‑疏水链与抗肿瘤药物、抗转移药物偶联。本发明的偶联物不仅可以响应细胞内的酸性环境快速释放药物，还可在水性环境中自组装形成双重pH敏感的偶联物混合胶束。该偶联物混合胶束可避免药物在体循环中的过早释放，增加药物在肿瘤部位的蓄积，降低毒副作用。此外，偶联物混合胶束中的抗肿瘤药物和抗转移药物具有协同抗肿瘤生长及抗转移的作用。本发明的偶联物混合胶束在药物靶向递送、控制释放、降低药物毒副作用、协同抗肿瘤和抗肿瘤转移方面具有潜在用途。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及抗肿瘤和抗肿瘤转移的聚合物胶束组合物，尤其是聚合物-药物偶联物胶束。

背景技术

尽管放疗、化疗可以有效抑制一些原发肿瘤的生长，但是，在现有治疗手段下，由于严重的毒副作用或术后复发，转移性肿瘤的预后仍不理想。肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，统计研究表明，90％因癌去世的患者都是死于肿瘤转移，而非原发肿瘤。肿瘤转移是肿瘤细胞、宿主和肿瘤微环境之间一系列多步骤、多因素相互作用的连续过程。由于肿瘤转移机制的复杂性，使用单一药物治疗的效果常常并不理想，联合应用抗肿瘤药物及抗肿瘤转移药物，使两药发挥协同作用可达到更好的治疗效果。例如，公开号为CN108309943A的专利制备了共递送紫杉醇和司立马司它的纳米晶，实现抑制肿瘤细胞增殖和转移的目的。公开号为CN105963306B的专利将二甲双胍与熊果酸及其衍生物进行联合用药，对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭等均具有显著的抑制作用。然而，化疗药物如紫杉醇、阿霉素等在水中的溶解度较低，极大地限制了其临床应用。纳米载体可以显著提高难溶药物的溶解度。

一般地，纳米药物递送系统具有如下优势：(1)改善药物的溶解度和生物利用度；(2)保护包载的药物免于降解；(3)增加细胞对药物的摄取；(4)改变药物的组织分布和药代动力学行为，增加肿瘤部位的药物聚集；(5)降低药物对正常细胞或组织的毒性。然而，药物从载体中的释放受多种因素的影响。药物在到达肿瘤部位前释放过早会引起全身毒副作用，降低靶区域药物浓度；而在靶区域释放太慢则会降低药物的疗效，可能使肿瘤细胞产生耐药性。因此，载体对药物的控释是药物递送系统的关键。近年来，为了解决药物在体循环中过早释放的问题，外部因素(光、温度、超声、电化学触发器)或肿瘤微环境(pH、酶活性、氧化还原性质)触发药物释放的刺激响应型药物递送体系已被广泛研究。在这些刺激响应系统中，pH敏感聚合物胶束较为引人关注。正常组织和血液的pH为7.4，而肿瘤组织细胞外pH值仅在6.7-7.1左右。此外，当纳米载体通过内吞作用被细胞摄取后，还会进入不同pH值的细胞器，例如，内涵体的pH值约为5.5-6.0，而溶酶体的pH仅有4.5-5.0。针对这些pH梯度可以设计pH敏感聚合物胶束，在低pH的肿瘤组织或细胞器中选择性地释放药物。pH敏感聚合物胶束主要包括两种形式：一种是胶束材料为具有可电离基团的聚合物，这些聚合物可以在环境pH值变化时接受或提供质子。聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)是一种生物相容的聚合物材料，当它作为胶束的亲水外壳时，PAOz主链上的酰胺基团在酸性条件下结合质子而带正电，由于亲水链间的电荷排斥使胶束膨胀或解体，药物得以释放。利用PAOz的这一特性，CN109303767A的专利制备了抗肿瘤耐药和转移的聚合物胶束组合物，然而，该纳米载体中药物协同抑制肿瘤转移以及降低副作用的效果并不理想，且胶束中共包载的两种药物的比例不易控制。另一种pH敏感的聚合物胶束是通过酸敏感的化学键将药物偶联在聚合物上，到达肿瘤组织后，由于pH的改变而使化学键断裂，释放出药物。常见的酸敏感键有安息香亚胺键、缩醛键、腙键等。例如，CN102475891A的专利公开了苯亚胺键连接的聚乙二醇-阿霉素偶联物及制备方法，CN103736101A的专利公开了腙键连接的聚乙二醇-聚乳酸-姜黄素偶联物的制备方法。然而，聚乙二醇在体内不能降解，长期应用会产生蓄积，具有潜在的安全性问题。此外，胶束亲水表面的PEG也可能阻碍胶束的细胞摄取和随后的胞内过程。