[发明专利]一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途，涉及药物化学领域，具体涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为FAAH抑制剂，在制备预防或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用，包括抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱等相关疾病中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物，具体涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类FAAH抑制剂，及其在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。

背景技术

抑郁症是临床常见的精神疾病，其临床表现主要为意志消沉、情绪低落、运动迟缓、自责自罪，严重者有自杀倾向。随着生活节奏越来越快以及压力的持续加大，该病的发病率呈逐年上升的发展趋势，并且有着高复发、高致残以及高自杀率的特点使其成为严重影响人类生活质量和经济发展的社会问题(Journal of Ethnopharmacology,2016,194:819-826)。据最新统计，中国每年有20万人死于抑郁症，世界卫生组织预测到2020年左右，抑郁症将成为继高血压之后世界第二大慢性临床疾病(Behav Brain Funct,2011,7:9)。

目前临床上常用的抗抑郁药，根据化学结构和药理活性分为5类：三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其他非典型抗抑郁药。虽然，抗抑郁药的上市，给抑郁患者带来了福音。但是，目前大多数抗抑郁药都存在服药量大、易复发、产生耐药性等副作用，严重影响抑郁症的治疗效果。因此，开发新型的抗抑郁药迫在眉睫。

内源性大麻素系统(ECS)是一种脂质信号通路，广泛分布在中枢和外周组织，与情绪、认知等精神功能以及免疫功能调控存在密切关系。大量研究表明内源性大麻素系统参与了多种神经功能的有益调节。如内源性大麻素系统可以对抗兴奋性中毒、氧化应激、低氧、低糖等多种机体有害性刺激，起到神经保护作用。在外伤性脑损伤动物模型、全脑及局灶性脑缺血动物模型以及神经退行性变和神经毒性的动物模型中，均起到保护作用。

内源性大麻素系统由内源性大麻素受体(CB₁、CB₂)、内源性大麻素(AEA、2-AG)、合成和降解内源性大麻素的酶以及细胞膜上转运内源性大麻素的转运系统组成。

研究表明，内源性大麻素系统的保护机制均是通过激活CB受体完成的。现在己经发现两种大麻素受体：大麻素受体I型(CB_l)和大麻素受体II型(CB₂)。研究表明，激活CB受体，能够上调单胺类神经递质的释放、抑制炎症因子的释放以及改善HPA轴的紊乱等途径发挥抗抑郁作用。

AEA(花生四烯酸乙醇胺)作为CB受体的内源性激动剂，调节着许多神经行为过程，包括焦虑、抑郁。在体内AEA则主要是通过FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)水解而代谢。因此，通过抑制FAAH活性，可以阻止内源性活性小分子AEA灭活，进而间接激活CB受体，发挥抗抑郁等作用。近年来，通过抑制FAAH间接激活CB受体为靶标已成为抗抑郁药研究的热点，有些已经进入临床研究，为开发新型的速效、高效、低毒的抗抑郁药提供了新的途径。

FAAH抑制剂的开发中也遇到了很多挑战，如Bial公司在2016年开发FAAH抑制剂BIA-10-2474临床I期实验时，发生严重的脱靶事故，造成一人死亡，另外四人不同程度的脑损伤。关键的原因就在于其选择性与抑制效率无法兼顾；同时，不可逆抑制剂也是造成这一事故的潜在原因。

因此，迫切需要开发出结构新颖、活性优良的新型FAAH抑制剂。

发明内容

目的：本发明提供一种具有FAAH抑制活性的含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：