[发明专利]一种染色质重构复合物核心催化亚基在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用

说明书

本发明公开了一种染色质重构复合物核心催化亚基蛋白在制备治疗或预防乙型肝炎病毒感染药物中的应用。属于抗病毒药物领域。本发明将人BRG1的过表达质粒或小干扰RNA与能表达HBV的质粒pHBV1.3共转染到肝细胞系HepG2或Huh7中，随后检测细胞培养上清中HBV分泌抗原HBeAg和HBsAg的表达量和细胞内HBV复制中间体核衣壳相关DNA的水平，证明BRG1抑制HBV复制，具有抗乙型肝炎病毒的活性。因其抗病毒的机制多样化，不易使病毒产生耐药性，从而为临床上乙型肝炎的治疗提供一类安全高效且毒副作用小的多肽。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，涉及一种染色质重构复合物核心催化亚基蛋白BRG1的新用途，更具体涉及一种染色质重构复合物核心催化亚基蛋白BRG1 在制备治疗或预防乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是引起肝癌的主要因素之一，严重威胁着人类的生命健康。我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，约有1.2亿慢性乙肝患者，每年约有30万人死于慢性乙肝引起的肝细胞癌。HBV属于嗜肝 DNA病毒科，基因组为部分双链环状DNA。HBV的核心颗粒直径为28nm，为20面体，病毒衣壳由核心蛋白HBc组成。核衣壳的表面有包膜，包膜上含有三种大小的表面抗原preS1，preS2和HBsAg。有感染性的病毒颗粒又称作 Dane颗粒，直径为42nm。HBV感染会导致一系列的肝脏疾病，从急性肝炎(包括暴发性肝功能衰竭)到慢性肝炎，肝硬化和肝细胞癌。HBV复制本身不直接导致细胞病变，多数的HBV携带者是无症状的，肝损害也很小，宿主的抗病毒免疫是导致肝损伤等临床症状的主要原因。HBV感染人体后的症状与被感染者的年龄和免疫力相关。新生儿中肝炎99％以上是无症状的，1–5岁儿童中，只有 10％是有症状的。三分之一的成人急性乙型肝炎患者有临床症状，其中约1％为爆发性肝炎，致死率达到70％。爆发性肝炎伴随着强烈的抗病毒免疫，病毒很快被清除。95％的成年人感染后会自发地清除病毒，而90％的幼儿和30％的1–5 岁的儿童则会导致慢性感染。HBV感染和相关疾病的诊断是根据一系列的临床的生化、组织和血清学的指标来进行的。检测病毒感染的指标主要有病毒的几种抗原，和相对应的特异性抗体以及HBV DNA；检测病人肝脏病变情况主要有血液丙氨酸和谷丙转氨酶(Alaninetransaminase，ALT)，以及肝组织检测炎症和纤维化程度。

目前临床上乙型肝炎病毒感染的治疗主要有两类药物：干扰素和核苷类似物。临床应用的干扰素包括IFNα2a，IFNα2b和IFNα1b，这些是传统的干扰素，还包括PEG-IFNα2a和PEG-IFNα2b。核苷类似物拉米夫定(Lamivudine，LAM) 和替比夫定(Telbivudine，LDT)；脱氧鸟苷类似物恩替卡韦(Entecavir，ETV)；核苷膦酸酯，阿德福韦酯(Adefovir，ADV)和富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。其中ETV，TDF和PEG-IFN最常用。IFN用于治疗慢性HBV感染已经有超过30年的历史。临床上IFNα对于HBeAg阳性的病人，在6个月内，每周注射三次，有25％的病人HBeAg转阴。12个月的IFNα治疗结果显示10–17％的病人HBsAg转阴。对于HBeAg阴性的病人，12个月的IFNα治疗后60％病人血清中检验不到HBVDNA。经PEG修饰的IFN即 PEG-IFN，其抗病毒机理与IFNα相同，但明显提高了IFNα的药物代谢动力学，注射次数为每周一次，血清中IFNα浓度能维持较高的水平。2003年的一项研究表明，PEG-IFN的治疗效果优于IFN。但另一方面，PEG-IFN也有其副作用和局限，若治疗初期的效果不佳，则应停止用药，考虑其他治疗方案。核苷类似物通过抑制HBV RNA的逆转录来抑制HBV的复制。与IFN相比，核苷类似物有一些优势，如副作用小，方便等。但是也有一些缺点，如高复发率，低HBsAg转阴率，单一用药时容易产生耐药性。