[发明专利]一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种如式I所示的美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物；其可作为杂质标准品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。本发明还提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法及其中间体。

技术领域

本发明涉及一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。

背景技术

T-DM1(商品名Kadcyla)是赫赛汀与细胞毒药物emtansine组成的抗体-药物偶联药物(ADC)，2013年2月FDA批准上市用于HER2阳性晚期乳腺癌。其中，DM1是该ADC药物中的关键化合物(N2'-去乙酰基-N2'-(3-巯基-1-氧代丙基)美登素的简称。

发明人在美登素DM1的制备及其质量控制过程中发现一种新的杂质；由于其在HPLC分析过程中，出峰位置与美登素DM1十分接近，分离存在困难。得到该化合物在技术上有相对大的难度。而该化合物的制备，对于在DM1的制备过程中的杂质研究以及选择合适方法有效去除该类杂质，提高DM1乃至ADC药物的质量意义重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的美登素DM1分析方法不足的缺陷而提供了一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。该美登素脱氯化物可作为对照品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物：

本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物作为含美登素DM1或美登素DM1偶联物的药物(例如赫赛汀与细胞毒药物emtansine组成的抗体-药物偶联药物T-DM1，商品名Kadcyla)的杂质标准品的应用。

本发明还提供了一种含美登素DM1或美登素DM1偶联物的原料药，其含有质量百分比为0.01％～1.0％的如式I所示的美登素脱氯化物(例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％和0.9％)。所述的质量百分比可按照HPLC的方法测定，通过峰面积计算得到。

本发明还提供了一种含美登素DM1或美登素DM1偶联物的制剂，其包括如上所述的美登素DM1或美登素偶联物DM1的原料药和药用辅料。

本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式II所示的化合物与DL-二硫苏糖醇进行如下所示的还原反应，得到如式I所示的美登素脱氯化物即可；所述的还原反应的反应液的pH值为7.3～7.7；

所述的还原反应的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件。

本发明中，所述的溶剂可为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和/或醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)；较佳地为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。

本发明中，所述的溶剂的用量可不做特别限定，以不影响反应即可。例如所述的如式II所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比可为1mmol/L～50mol/L(例如5mmol/L～10mol/L)。

本发明中，所述的还原反应的反应液的pH值较佳地为7.5。