[发明专利]一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用

权利要求书

1.一种哌嗪类衍生物的制备方法，所述哌嗪类衍生物具有式I的结构：其特征在于，通过如下路线制备：

具体步骤如下：

步骤1：以化合物1((R)-2-(苄基氨基)丙-1-醇)和化合物2(3-醛基-4-溴吡唑)为底物，三乙酰氧基硼氢化钠为催化剂，以1,1-二氯乙烷为溶剂，在室温下反应3h，得到化合物3((R)-2-(苄基((4-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)丙-1-醇)；

步骤2：以化合物3((R)-2-(苄基((4-溴-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)丙-1-醇)为底物，加入SOCl₂取代，以二氯甲烷为溶剂，室温反应6h，减压浓缩反应混合液后加入氢化钠作为还原剂，以N,N-二甲基甲酰胺溶液为溶剂，在0℃条件下反应1h，处理后得到化合物4((R)-5-苄基-3-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)；

步骤3：以化合物4((R)-5-苄基-3-溴-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)和化合物5(4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸)为底物，以PdCl₂为催化剂，以1,4-二氧六元环溶液和K₂CO₃溶液的混合溶液为溶剂，在110℃氮气条件下反应12h，处理后得到化合物6((R)-5-苄基-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)；

步骤4：在氮气保护下，以Pd/C为催化剂，将化合物6((R)-5-苄基-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)脱苄基保护得到化合物7((R)-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)；

步骤5：以化合物7((R)-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)和化合物8(4-溴-6-氯-1-对甲苯磺酰基-7-氮杂吲哚)为底物、以LiHMDS的四氢呋喃溶液、甲磺酸基(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2’-(甲氨基)-2-联苯基]钯(II)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯为催化剂，以四氢呋喃为反应溶剂，在85℃氮气条件下反应12h，处理后得到化合物9((R)-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(1-甲苯磺酰基-5-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)；

步骤6：以化合物9((R)-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(1-甲苯磺酰基-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪)为底物，以四氢呋喃溶液为反应溶剂，在室温下滴加氢氧化钠溶液，在60℃的条件下反应，反应混合物用乙酸乙酯和水萃取后经硅胶柱纯化后得到最终产物化合物Ⅰ，其中文名为(R)-6-甲基-3-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]哌嗪。

2.如权利要求1所述的一种哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1中，化合物1、化合物2和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:1.1:3，反应3h后将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水Na₂SO₄干燥，有机相过滤并减压浓缩后经硅胶柱上纯化，得到化合物3。

3.如权利要求1所述的一种哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2中，处理指用乙酸乙酯稀释，有机相用盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥，有机相过滤、减压浓缩；化合物3与SOCl₂的摩尔比为1:4；化合物3与氢化钠的摩尔比为1:1.5。

4.如权利要求1所述的一种哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3中，处理指用乙酸乙酯和水萃取后经硅胶柱纯化；1,4二氧六元环溶液和K₂CO₃溶液的体积比为5:2；K₂CO₃溶液的浓度为2mol/L；化合物4、化合物5和PdCl₂的摩尔比为10:12:1。