[发明专利]一种抗PD-1抗体联合放射疗法在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途

说明书

本披露中涉及一种抗PD‑1抗体联合放射疗法在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途。具体而言，提供抗PD‑1抗体或其抗原结合片段和放射疗法联合在制备治疗患有如非小细胞肺癌、肝细胞癌、晚期黑素瘤、转移性肾细胞癌或多发性骨髓瘤的患者的药物用途。该方案的疾病控制率高达71.43％。

技术领域

本披露中涉及一种PD-1抗体联合放射疗法在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途。

背景技术

放射疗法是通过诱导免疫原性细胞死亡，释放新抗原至免疫系统中，从而影响免疫应答，改善效应T细胞的启动和激活。放疗进一步激发辐照癌细胞上的表面分子表达增加，使其更易被细胞毒性T细胞介导的细胞杀伤。最后，放疗可促进细胞因子释放，吸引T细胞接近被辐照的肿瘤。改善效应T细胞的流入和提高T细胞对癌细胞的杀伤作用都可能给免疫系统提呈新抗原。

肿瘤免疫治疗集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。开发特异性免疫检查点途径抑制剂已经开始成为一种新的治疗癌症的免疫治疗方法，例如用于治疗晚期黑色素瘤的CTLA抗体Ipilimumab(Hodi等人，2010)，特异性结合程序性死亡受体(PD-1)nivolumab或pembrolizumab。WO2015085847A也公开了一种新的抗PD-1抗体，正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。

继手术、放疗和化疗之后，免疫疗法俨然成为治疗癌症的第四大支柱手段，引起研究者们广泛注意。随着肿瘤免疫治疗取得突破性进展，研究者们开始注意到两者联用，相比单独使用放射治疗或免疫治疗，可能会导致更有效的抗肿瘤反应。

宾夕法尼亚大学癌症中心研究表明，利用放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在患者中引起最佳反应，增强免疫系统对肿瘤的攻击。

临床研究(NCT01689974)发现ipilimumab结合放疗治疗可以松开对免疫系统的刹车，使得T细胞能够浸润并攻击肿瘤细胞。22名转移性黑色素瘤患者先接受对单个肿瘤的体部立体定向放射治疗(SBRT)3-5天后，分4个疗程每三周给予一次ipilimumab治疗。结果18％的患者未经放疗的肿瘤获得了部分缓解，18％的患者疾病稳定，患者的中位无进展生存期和总生存期分别为3.8个月和10.7个月，这组患者的总生存率为35％，而仅接受ipilimumab治疗患者的总生存率为20％。

Campbell等人(Transl Lung Cancer Res 2017；6(2):220-229)统计目前开展的免疫疗法联合放疗治疗非小细胞肺癌的临床试验已有15个，如pembrolizumab联合低分割放疗治疗转移性黑色素瘤或非小细胞肺癌(NCT02303990)，MPDL3280A联合立体定向放射治疗(SBRT)治疗非小细胞肺癌(NCT02400814)，等等。

这些成果让科学家们对与放疗联合施用的免疫治疗领域产生了重大兴趣。

发明内容

本披露中提供了一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段和放射疗法联合在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途。

PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：