[发明专利]含药物纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

一种含铂类药物纳米颗粒，多酚和铂类药物的活性分子配位络合形成纳米颗粒，酚羟基与铂的摩尔配比为20∶1～1∶20，粒径为10纳米～1000纳米。经验证，本发明提供的含铂纳米颗粒，具有更加优异的抗肿瘤能力，且毒副作用更低。

技术领域

本发明一种铂药物的络合物，具体涉及一种主要以多酚和铂类药物形成的纳米颗粒，以及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

顺铂、奥沙利铂等铂类药物是以DNA为靶点，通过铂离子交联DNA来拮抗其复制和转录，从而诱导细胞凋亡(Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2016，77：1103-1124)，是临床上广泛使用的有效化疗药物，被应用于乳腺癌、肝癌、睾丸癌、卵巢癌、大肠癌等的治疗。然而，小分子的铂类药物存在着药代动力学较差、毒副作用大的问题。采用纳米载体输送铂类药物是克服上述问题的方法：利用肿瘤的超通透与蓄积作用可使纳米药物在肿瘤内有效蓄积而减少药物在重要器官内的剂量，从而降低毒副作用(高分子学报.doi：10.11777/j.issn1000-3304.2019.19005)。例如，Kataoka等利用聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段聚合物络合顺铂，得到约30纳米的负载顺铂的纳米颗粒制剂(NC-6004)。临床结果显示，NC-6004能够显著降低顺铂的毒副作用，但没有显著提升其治疗效果(British Journal OfCancer，2011，104，593～598)。因此，开发疗效更好、毒性更低的铂类药物纳米输送体系具有十分迫切的需求。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种含铂类药物的纳米颗粒，将多酚与铂类药物的铂离子络合形成纳米颗粒型纳米药物，降低铂类药物活性分子的细胞毒作用并提高疗效。

本发明的另一个目的在于提供一种含铂类药物的纳米颗粒，将多酚与铂类药物的铂离子络合形成纳米颗粒型纳米药物，增强铂类药物活性分子的水溶性。

本发明的再一个目的在于提供一种含铂类药物的纳米颗粒，将多酚与铂类药物的铂离子络合形成纳米颗粒型纳米药物，改善铂类药物活性分子的药代动力学。

本发明所称的多酚是一类结构上具有两个或多个酚基的植物来源和合成的化合物，植物的来源如：但不限于多巴胺、单宁酸、没食子酸、儿茶酸、丹参素、原花青素、迷迭香酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食儿酸酯，以及黄芩苷等天然多酚。合成的多酚是指由多个单酚或多酚分子为原料合成的化合物和聚合物，如：对羟基苯甲酸与丙三醇键合可制备含有三个酚基的化合物。

许多多酚也是一种有效的化学预防和抗癌药物，通过影响信号分子水平(如清除活性氧)、蛋白信号传递和蛋白的表达，调控细胞周期、生长、转化和转移的关键通路，从而抑制肿瘤生长和发展(Journal of Nutritional Biochemistry 2017，45，1～14)。同时，酚羟基与铁离子、锰离子等具有很强的配位络合作用而形成多酚/金属离子的配位复合物(Journal of Inorganic Biochemistry 2007，101，585～593)。

本发明的多酚还包括由单酚或多酚分子共价连接到聚合物上而形成的多酚聚合物。聚合物如：但不限于聚乙二醇、1～6代的树枝状聚谷氨酸、代数为1～6代的树枝状聚天冬氨酸、代数为1～6代的树枝状聚赖氨酸、线性聚谷氨酸、线性聚天冬氨酸和线性聚赖氨酸等含多个反应性基团的聚合物，这些聚合物单独或组合应用于本发明。

一个或多个所述的酚基与聚乙二醇(PEG)共价连接，如式I所示

其中，X为酯键、酰胺键、醚键、硫醚、缩酮、缩醛或席夫碱键，a为0～4的整数，b为1～5的整数；c为1～8的整数；n为2～500的整数。

本发明的含铂纳米颗粒，聚乙二醇链段的分子量为100Da～20,000Da，优选：2,000Da～10,000Da，最优选是5,000Da。