[发明专利]一种c-Met/HDAC双靶点抑制剂及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种c‑Met/HDAC双靶点抑制剂及其合成方法与应用。本发明的抑制剂以c‑Met抑制剂克唑替尼和HDAC抑制剂伏立诺他为先导结构，设计出的一种单一结构的双靶点抑制剂，用克唑替尼的结构作为HDAC抑制剂的帽状结构，代替伏立诺他结构中的苯胺酰基，保留伏立诺他中的羟肟酸结构作为金属锌离子的螯合基团，在两者之间通过引入不同结构的连接基团，利用药效团拼合的原理，设计单一结构双靶点抑制剂，得到的双靶点抑制剂对c‑Met与HDAC均具有良好的抑制作用，且能够协同抑制c‑Met与HDAC；本发明的制备方法简单，条件温和，产率高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种c-Met/HDAC双靶点抑制剂及其合成方法与应用。

背景技术

在HGF/MET信号通路中，HGF活化c-Met，激活下游的RAS–RAF–MEK–MAPK和PI3K–AKT信号通路，使原癌基因(c-Myc)和G1/S-特异性周期蛋白-D1(cyclin D1)表达升高，细胞周期检查蛋白p21和p27活性降低，促进细胞周期进程和生存。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)也是细胞周期进程的关键调节子，抑制HDAC，能够促进细胞周期检查蛋白p21和p27的表达，阻滞细胞周期，降低cyclin D1的转录，加快c-Myc的降解。因此，c-Met抑制剂和HDAC抑制剂在对癌症的作用机制上存在一定协同作用。

c-Met与克唑替尼的复合物晶体结构如图1，从图中可以看出，化合物结构占据ATP结合口袋，2,6-二氯-3-氟-苯基与活化环上的残基Tyr1230形成较强的π-π相互作用，吡啶环和吡唑环结合在由残基Lys1110、Leu1157、Val1092、Ala1108、Ile1084和Tyr1159形成的疏水口袋中，吡啶环上的氨基与Pro1158形成氢键，连接在吡唑环上的哌啶环则伸展到疏水口袋的外部。伏立诺他是一种HDAC抑制剂，临床上治疗皮肤T淋巴细胞瘤，但伏立诺他对实体瘤无显著疗效。HDAC2与伏立诺他的复合物晶体结构如图2，从图中可以看出，链状的羟肟酸基团深入HDAC2的结合腔，与Zn²⁺螯合并与残基Asp268、His182、His142、His143和Tyr312形成氢键，而苯胺酰基则暴露在结合腔之外。

克唑替尼的分子式如式(II)所示，伏立诺他的结构式如式(III)所示。

多靶点抑制剂肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，研究表明，多靶点单一实体药物的疗效效果优于单靶点药物且具有更小的副反应。同时具有c-Met和HDAC双靶点的抑制剂具有协同对抗癌症的作用，而现有技术中并没有针对具有这两种靶点的单项药物的研究。

鉴于以上原因，特提出本发明。

发明内容

为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种c-Met/HDAC双靶点抑制剂及其合成方法与应用，本发明的抑制剂采用药效团拼合的原理，合成了单一结构双靶点的抑制剂，可以同时抑制c-Met和HDAC。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种c-Met/HDAC双靶点抑制剂，所述的抑制剂的结构式如式(I)所示或式(I)在药学上可接受的盐：

其中，linker为直链结构、支链结构或芳香环结构。

进一步的，所述的直链结构为其中n为1-7任一自然数。

进一步的，所述的支链结构为

进一步的，所述的芳香环结构为

一种所述的c-Met/HDAC双靶点抑制剂的合成方法，所述的方法包括如下步骤：

(1)首先合成中间体(a)反应方程式如下：