[发明专利]一种芬戈莫德颗粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种芬戈莫德颗粒，包括如下重量份数比的组分：芬戈莫德原料药10‑20份、乙基纤维素1‑5份、甲基纤维素1‑10份、微晶纤维素5‑20份、阿拉伯胶1‑5份、明胶1‑10份、低聚果糖1‑5份、低聚异麦芽糖1‑5份。本发明的芬戈莫德颗粒90%以上的粒径为10‑20um，方法简单易行，成本低，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种芬戈莫德颗粒及其制备方法。

背景技术

多发性硬化症是—种特定性地针对中枢神经系统白质，导致其脱髓鞘的自身免疫病。多发于青壮于男性。属痿躄。本病与肾、脑关系极为密切。确切的发病机理还不明。医生们相信是自身免疫性疾病。该病是一种使人衰弱的神经系统疾病，可导致病人失去平衡感，出现肌肉痉挛和其他运动功能障碍，严重者甚至出现说话、饮食困难，更严重者影响呼吸，该病严重影响了患者的生活质量。

芬戈莫德（Fingolimod），别名芬戈利德，化学名称为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇。盐酸芬戈莫德是第一种用于治疗多发性硬化症的口服药，由诺华制药公司研发，美国FDA 2010年批准上市，剂型为胶囊。推荐剂量为0.5mg，口服每天1次。芬戈莫德是一种鞘氨醇-l-磷酸(S1PR)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(CNS)，从而达到免疫抑制的效果。

试验发现，芬戈莫德的口服剂量规格为0.5mg(芬戈莫德游离碱)，在制剂中含量极低；此时，原料药的颗粒大小可影响制剂含量的均匀性；而小粒径的原料药颗粒有利于制剂含量的均匀性和溶出。将大粒径颗粒直接粉碎转为小颗粒所得的原料药与直接结晶制备得到的小颗粒原料药在物理性质方面有较大差别，并且盐酸芬戈莫德受热易发生转变，粉碎操作不利于原料药的稳定。因此，研究小粒径原料药颗粒的结晶制备方法是有必要的。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种能过形成小颗粒状态的芬戈莫德。

为了实现上述第一目的，本发明提供一种芬戈莫德颗粒，包括如下重量份数比的组分：芬戈莫德原料药10-20份、乙基纤维素1-5份、甲基纤维素1-10份、微晶纤维素5-20份、阿拉伯胶1-5份、明胶1-10份、低聚果糖1-5份、低聚异麦芽糖1-5份。

进一步优化为：包括如下重量份数比的组分：芬戈莫德原料药15份、乙基纤维素2份、甲基纤维素8份、微晶纤维素15份、阿拉伯胶4份、明胶2份、低聚果糖2份、低聚异麦芽糖3份。

本发明的第二目的在于提供一种制备上述芬戈莫德颗粒的方法。

为实现上述第二目的，本发明提供一种制备上述技术方案中的的芬戈莫德颗粒的方法，包括如下步骤：

S1、在搅拌机中加入挥发性溶剂，边搅拌边依次加入乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、低聚果糖和低聚异麦芽糖，搅拌制得溶液a；

S2、将芬戈莫德原料药加入到非极性溶剂中得到芬戈莫德油溶液，往溶液a中加入芬戈莫德油溶液，缓慢搅拌,保温静置，即得混悬液b；

S3、将表面活性剂溶解在非挥发性高沸点液体中，得到溶液c；

S4、往混悬液b中加入溶液c，搅拌，使得芬戈莫德充分与溶液a混合均匀，缓慢降温，过滤除去上清液，得到芬戈莫德溶液d；

S5、在反应器中加入乙酸乙酯，控制温度为-5℃-5℃；

S6、将溶液d溶于乙醇，得到溶液e；

S7、将溶液e滴加到步骤S5的溶液中，控制搅拌速度为200rpm-300rpm，并且控制乙酸乙酯混合液的温度为-5℃-5℃，