[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的宿主因子hPRDX5、编码基因及其应用

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的宿主因子hPRDX5、编码基因及其应用，属于癌症治疗技术领域。所述宿主因子hPRDX5为单一蛋白组分，具有制备重复性好、质量可控的优点，同时对人使用不产生免疫原性，与ACBPs相比具有不可比拟的优势。同时宿主因子hPRDX5能明显抑制原位胰腺癌肿瘤生长，同时通过研究hPRDX5对胰腺癌小鼠肿瘤免疫微环境中CD4、CD8、NKT、MDSCs细胞的调控作用发现，与对照组相比，hPRDX5治疗后胰腺肿瘤组织中的CD4+T细胞，CD8+T细胞和NKT细胞比例均明显升高。因此，宿主因子hPRDX5在制备抗肿瘤药物中的应用，能有效降低肿瘤负荷，延长带瘤生存期。

技术领域

本发明属于癌症治疗技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的宿主因子hPRDX5、编码基因及其应用。

背景技术

胰腺癌是癌中之王，世界范围内的统计资料显示，胰腺癌的发病率和致死率呈逐年上升的趋势。由于胰腺的特殊解剖部位，致使胰腺癌早期症状隐匿，缺乏特异性，诊断困难。而且胰腺癌恶性程度高，进展快，转移早，因此，病人确诊时往往已进入癌症晚期。胰腺癌患者5年的生存率低于5％，且预后较差。除了手术治疗，对不能切除的中晚期胰腺癌患者，化疗是主要的治疗手段。传统的化疗多采用单一或多药物联合治疗，然而胰腺癌患者确诊后六个月内的死亡率接近100％，可见化疗对胰腺癌治疗效果并不理想。胰腺癌化疗失败主要归因于多重抗药性及严重的全身不良反应，因此，发现新的治疗药物及其机制，将为胰腺癌提供更为有效、不良反应更少的治疗方法，同时为了提高临床胰腺癌的治疗效果，癌症的免疫治疗正在成为国际上癌症治疗和研究的新焦点。

肿瘤微环境是包含参与肿瘤发生和发展的非肿瘤性的支持细胞和细胞外基质的复杂系统。肿瘤微环境中的细胞成分包括内皮细胞和它们的前体细胞、平滑肌细胞、多种表型的成纤维细胞以及免疫炎症相关细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。肿瘤微环境中的免疫细胞在抑制或促进肿瘤的发生发展中发挥至关重要的作用。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)包括几个不同的淋巴细胞亚群，如CD4+T细胞、CD8+CTL细胞、γδT细胞、NKT细胞等。这些细胞在肿瘤组织内的浸润和活化比例的升高不仅可抑制包括胰腺癌等多种癌症的发生发展，还可能在机体的抗瘤免疫监视功能中发挥作用。另一方面肿瘤免疫微环境中还存在一群具有免疫抑制功能的细胞，如Treg细胞、髓性来源的抑制性细胞(MDSCs)和肿瘤相关单核巨噬细胞(TAM)，它们可能通过抑制具有抗瘤功能的免疫细胞来促进肿瘤的发展。在胰腺癌的研究中发现，胰腺癌组织内免疫细胞的组成约占50％，其中免疫抑制性细胞，如Treg细胞和髓系来源的抑制性细胞占主导，而细胞毒性T细胞在肿瘤内却无明显浸润。肿瘤微环境内的各种细胞和分子均可通过改变肿瘤内抑制性免疫细胞和细胞毒性免疫细胞的平衡来影响疾病的发展。因此，若能激活和维持肿瘤微环境内的抗瘤免疫反应和有效抑制促瘤免疫反应将非常有利于临床肿瘤病人的预后，这可作为药物治疗胰腺癌的一个有效靶点。

骨髓来源的抑制性细胞，又称为未成熟的骨髓细胞或髓系抑制性细胞，是一群未成熟的髓系细胞，包括未成熟的树突状细胞(DC)、巨噬细胞和中性粒细胞。研究发现，在肿瘤细胞和/或宿主细胞及其分泌的多种因子构成的肿瘤微环境各因素的诱导下，存在髓系抑制性细胞的募集。研究表明，MDSCs的扩增、募集活化有多种因子介入，大致可分为两类。一类是来自肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、T细胞产生的炎症细胞因子，如GM-CSF、IL-6等，通过刺激骨髓并阻滞髓系前体细胞成熟进而诱导MDSCs扩增、活化，多数细胞因子通过JAK蛋白家族和细胞信号激活及转录因子3(STAT3)信号通路调节MDSCs扩增。另一类是来自肿瘤细胞释放的趋化因子，研究发现MDSCs可能受多种细胞趋化因子的作用而向肿瘤部位聚集，从而发挥免疫抑制作用帮助肿瘤逃避机体的免疫监视，如CCL2、CXCL5和CXCL12等。炎症细胞因子和趋化因子可募集骨髓MDSCs至外周血或肿瘤组织，MDSCs再被肿瘤细胞、肿瘤基质细胞等分泌的细胞因子刺激扩增、活化并抑制免疫应答，在这一过程中还有多种信号通路参与，包括STAT6、STAT1和NF-κB信号通路等。