[发明专利]一种颗粒溶素作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用

说明书

本发明公开了一种颗粒溶素作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用。本发明还公开了一种颗粒溶素作为多粘菌素类抗生素增效剂的药物，其原料包括：颗粒溶素、多粘菌素类抗生素。本发明首次提出了颗粒溶素作为抗生素增效剂，增强抗生素的抑菌活性，增强多粘菌素对耐药鲍曼不动杆菌抑菌活性；通过本发明可为在临床上降低多粘菌素的使用剂量从而减少对人体肾脏、神经系统的毒性，以及阻碍MDR‑AB对多粘菌素产生诱导性耐药提供新途径，同时为应对包括MDR‑AB在内的多重耐药菌感染开辟新的治疗方法奠定理论基础。

技术领域

本发明涉及抗生素增效剂技术领域，尤其涉及一种颗粒溶素作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用。

背景技术

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)属于不动杆菌属，是一种常见的可引起医院内感染，尤其是重症监护病房(ICU)内感染的重要致病性非发酵革兰氏阴性杆菌。鲍曼不动杆菌因对大部分抗生素具有天然与获得性多重耐药特性，使临床上用于治疗其感染的药物选择极其有限，早在70年代就已备受关注。并且，随着抗生素在临床抗感染经验性治疗指导的广泛使用下，鲍曼不动杆菌的耐药性仍在不断增强，如部分菌株已由多重耐药性(Multi-drug resistant)发展至对临床常用抗生素的普遍耐药，即泛耐药性(Pan-drugresistant)或全耐药性(All-drug resistant)。当前，鲍曼不动杆菌因具有极强的耐药能力，医学界已将其列为人类的红色预警病原体之一。鲍曼不动杆菌可引起全身系统性感染，如：肺炎、脑膜炎、尿路感染、血流感染、外伤及战争伤感染等，其中以医院获得性感染为主，尤其对于ICU内的危重病人。由于多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)的耐药性不断进化，对目前被称为是应对革兰氏阴性耐药菌最后一道防线—多粘菌素的耐药株也在不断增加，严重威胁患者的生命健康，并为临床治疗带来严峻挑战。

临床上一般多采用β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦作为抗生素增效剂与头孢菌素等抗生素联合使用对MDR-AB感染进行治疗。其中，因舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有抑菌作用，在临床上较为常用。但随着鲍曼不动杆菌耐药性的不断增强，舒巴坦在临床上的使用剂量不断增加，且耐药率也逐步增长，已无法满足临床治疗的需要。临床调查表明，目前MDR-AB对于替加环素与多粘菌素B/E的耐药率较低，尤其是多粘菌素被认为是应对MDR-AB的最后一道防线。多粘菌主要通过静电作用与菌体细胞脂膜结合，破坏细胞膜完整性，导致内容物外漏，从而对革蓝氏阴性菌具有高效、快速的杀菌作用(Neiva LB,BorgesFT,Watanabe M,et al.Nephrotoxicity of polymyxin B:experimental study in cellsand implications for nursing practice[J].Revista Da Escola De Enfermagem Da US P,2014,48(2):272-277)；但多粘菌素对人体的肾脏毒性以及神经毒性仍不可忽视。此外，有研究表明，当多粘菌素单独用于临床治疗时，易使菌株产生诱导性耐药。因此，当前亟待开发应对MDR-AB的新型抗菌治疗策略。

颗粒溶素(granulysin,GNLY)是一种存在于人体细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocytes,CTLs)与自然杀伤细胞(NK cell)胞浆颗粒中的细胞毒性蛋白，属于皂素样蛋白家族中的成员之一。人源颗粒溶素包括15kDa和9kDa两种分子。研究表明，颗粒溶素具有广谱抗菌活性，能够破坏细菌、真菌以及病原虫的细胞膜。最新的两项研究表明，杀伤性细胞(T细胞、NK细胞)通过Perforin将GNLY和Gzms运送到被感染的细胞内，GNLY在寄生菌或病原虫的细胞膜上形成通道，介导Gzms进入寄生菌或病原虫细胞内，通过中断菌体呼吸代谢过程中的电子传递链，导致活性态氧族(ROS)在胞内积累等多个途径杀死胞内寄生菌或病原虫。另有研究表明，GNLY可以通过TLR4活化未成熟DC细胞，诱导单核细胞向DC细胞分化，与招募免疫细胞，激活宿主固有免疫防御机制。

发明内容