[发明专利]基于小檗碱衍生物及鼠李糖脂的抗菌纳米粒

说明书

本发明提供一种抗菌纳米粒，由小檗碱衍生物与鼠李糖脂自组装形成。本发明提供该抗菌纳米粒在制备抗细菌制剂中的应用，其中所述细菌为产生物膜细菌，其中包括微需氧菌（如H.pylori）、需氧菌（如P.aeruginosa）和兼性厌氧菌（如E.coli和S.aureus），厌氧菌（如S.mutans），这些细菌涵盖了革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。在一个实施方式中，所述产生物膜细菌为H.pylori。

技术领域

本发明涉及纳米递药系统，具体涉及用于清除生物膜的抗菌纳米粒，特别是用于杀灭或清除定植于上皮细胞黏液层内部或之下的细菌的纳米制剂。

背景技术

幽门螺杆菌(H.pylori)是一个多鞭毛，螺旋杆状的微需氧革兰氏阴性菌，该菌能够引起胃炎，胃溃疡，胃癌等恶性疾病。早期使用阿莫西林、克拉霉素和质子泵抑制剂的三联疗法用来治疗H.pylori，在过去几年中，H.pylori对抗生素(包括克拉霉素和甲硝唑)的耐药性有所增加。为提高H.pylori的清除率，以三联疗法衍生的四联疗法成为治疗H.pylori感染的一线治疗方法。四联疗法在三联疗法的基础上加了铋剂，用以保护受损的胃黏膜。尽管四联疗法对H.pylori的清除率高于三联疗法，但是其根除H.pylori的效果也在逐渐下降，此外，长期大剂量的抗生素的使用，不仅使得毒副作用增加，也使H.pylori的耐药性升高，导致H.pylori的治疗面临严重的挑战。

研究表明H.pylori biofilm是导致H.pylori对抗生素耐药性提高和清除率低的主要原因。H.pylori定植在胃粘液的底部，胃黏液还是一层重要的物理屏障，可以有效的抵抗外来物质对胃组织的损伤，同时黏液的不断分泌和清除，也使得一些物质可以被清除到体外。基于这种保护屏障，在H.pylori感染的部位，抗生素很难达到有效的杀菌浓度，导致药物对H.pylori的清除率下降。因此有效的克服黏液屏障，使药物能足量的到达H.pylori感染部位，也是提高H.pylori治疗效果的关键。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服细菌生物膜障碍，提高药物抗菌效果，最终达到清除细菌的目的。本发明通过纳米制剂破坏细菌形成的生物膜，通过释放的抗菌药物杀死膜内细菌，实现了对细菌的显著抑制、杀灭和清除。

本发明的一个方面提供一种抗菌纳米粒，由小檗碱衍生物与鼠李糖脂自组装形成，其中所述小檗碱衍生物为小檗碱经修饰而在选自第8、12和13位的碳原子上具有C8-20烷基取基，或在第9位碳原子上具有C8-20烷氧基取代。

在一些实施方式中，所述纳米粒经激光粒度仪测定的粒径为100nm至200nm，Zeta电势介于-20mV至-60mV。在一些实施方式中，所述纳米粒经激光粒度仪测定的粒径为120nm至180nm，优选为150nm至180nm，更优选160nm至175nm，更优选170nm至175nm，更优选170nm、171nm、172nm、173nm、174nm或175nm。在一些实施方式中，所述纳米粒的Zeta电势介于-30mV至-60mV，优选-40至-60mV，更优选-30至-55mV，更优选-35至-50mV，更优选-40值-50mV，更优选-40mV、-41mV、-42mV、-43mV、-44mV、-45mV、-46mV、-47mV、-48mV、-49mV或-50mV。

在一些实施方式中，所述小檗碱衍生物为在第9位碳原子上具有C10-18烷氧基取代。更优选地，所述小檗碱衍生物为9-O-正十烷基小檗碱，9-O-正十二烷基小檗碱，9-O-正十六烷基小檗碱或9-O-正十八烷基小檗碱。更优选地，所述小檗碱衍生物为9-O-正十烷基小檗碱或9-O-正十二烷基小檗碱。最优选地，所述小檗碱衍生物为9-O-正十烷基小檗碱。