[发明专利]一种环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物自组装体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物自组装体及其制备方法与应用，属于生物医药领域，本发明的蛋白质高分子偶联物包括蛋白质类物质和顺次与其偶联的两个或两个以上环境刺激响应性高分子，该蛋白质高分子偶联物在温度、酶、pH、光、静电、磁场、化学物质等环境作用下发生环境刺激敏感响应性自组装，其自组装体结构能够显著提高了药物的稳定性，有效保持药物的活性，同时显著延长了药物的半衰期，改善了药代动力学参数，并且制备方法简单、条件参数易于控制，有很好的实用价值。本发明的环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物自组装体在药物制备、药物控释领域有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药纳米材料研究领域，具体涉及环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物自组装体及其制备方法与应用，更具体地，涉及环境刺激响应性自组装药物递释载体、蛋白质药物，以及分离的环境刺激响应性高分子在制备药物递释体系中的用途。

背景技术

蛋白质-高分子偶联物由于可以增大小分子蛋白质的水合半径，从而逃逸肾脏清除作用，已经成为有效延长蛋白药物循环半衰期最常用的方法。目前，解决这些问题的最常用方法是用聚乙二醇(PEG)修饰蛋白质药物，这种方法通常被称为PEG化(PEGylation)。用聚乙二醇(PEG)修饰IFN，能有效改善其药代动力学，改善药物分布，提高其疗效。另外，将治疗性蛋白融合到人血清白蛋白(HSA)和抗体的Fc片段等长效循环蛋白是另一种延长其循环半衰期的方法。通过融合人血清白蛋白能够有效提高干扰素循环半衰期并有效控制修饰位点。最近，无规卷曲的多肽被用于提高药物蛋白的体内半衰期，包括XTEN化,PAS化,和ELP化。然而，这些方法很难有效保持药物的稳定性和活性，而且未能进一步显著提高药代水平。

分子自组装是指在平衡条件下，通过物质本身间的相互作用包括共价键、配位键、离子-共价键、电荷转移、氢键、静电引力等自发结合形成的一类结构明确、稳定、具有某种特定功能或性能的分子聚集体或超分子结构。分子自组装是一种普遍存在于生命体系中的现象,是分子合成工程的重要手段之一，在分子器件、分子调控等方面具有潜在的应用价值，因而自组装体系的研究与应用受到了广泛的重视。

环境刺激响应性高分子材料是指对外界刺激如温度、pH值、光、电场、磁场、化学物质等能产生敏感响应性行为的一类高分子材料。目前,无论在学术界还是应用领域,环境响应性高分子材料的研究尤为活跃,已成为国内外众多学者关注的热点。这些刺激敏感型高分子材料在药物控制释放、生物材料培养、分离、蛋白酶的活性控制等方面具有潜在的应用价值。

因此，为了增强药物的稳定性和在目标组织中的活性，期望能够得到一种环境刺激响应性蛋白质-高分子偶联物自组装的纳米药物载体，其在体内运输过程中可以稳定存在，而当到达目标部位时可以保持药物的高活性，从而提高疾病的诊断或治疗效果。这种环境刺激响应性蛋白质-高分子偶联物自组装的药物递送途径可能提供了一种新型、简单、有效的途径用于提高循环半衰期短的药用蛋白的药代动力学表现，同时提高药物的稳定性和在目标组织中的活性，获得更好的疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物自组装体及其制备方法与应用，该环境刺激响应性蛋白质高分子偶联物可作为自组装载药体系，在温度、酶、pH、光、静电、磁场和/或化学物质作用下发生敏感响应性自组装，以期保持药物活性，提高药物稳定性，延长药物半衰期，改善药代动力学参数。

本发明首先提供一种环境刺激响应性自组装的蛋白药物递释载体，所述载体由两个或两个以上环境刺激响应性蛋白、多肽和/或化学高分子聚合物顺次偶联得到。

本发明所述的环境刺激响应性包括能够对温度、酶、pH、光、静电、磁场和/或化学物质作用下发生环境刺激敏感响应；